Mises à jour d’uniQure sur leur thérapie génique pour la maladie de Huntington

uniQure est une entreprise spécialisée dans la thérapie génique, et elle travaille sur un médicament expérimental pour la maladie de Huntington (MH), appelé AMT-130, qui est administré par chirurgie cérébrale. Il s’agit d’une approche génétique sans précédent pour traiter la MH, et la sécurité est la priorité absolue pour les premiers essais humains. Un communiqué de presse et une présentation publique le jeudi 23 juin ont annoncé des données à 12 mois sur la sécurité et la réduction de la huntingtine, de la première cohorte (groupe) de 10 personnes atteintes de MH à subir la chirurgie. HDBuzz a également eu l’opportunité de parler avec Dr. Ricardo Dolmetsch, Président de la Recherche et du Développement chez uniQure, pour obtenir des clarifications supplémentaires sur ce qui a été partagé. Dans l’ensemble, le médicament et la chirurgie ont été bien tolérés, sans problèmes de sécurité majeurs jusqu’à présent. Il peut être difficile d’interpréter les données de réduction de la huntingtine d’un si petit groupe, mais ce qui est là jusqu’à présent semble prometteur – explorons ce que cela signifie et ce qui suit pour cette étude.

La première thérapie génique pour la MH

Commençons par un rappel sur les bases de cet essai. La thérapie génique est une technique qui vise à modifier de façon permanente les instructions fondamentales à partir desquelles les êtres vivants sont construits. Il y a différentes cibles et différentes méthodes pour transporter de tels médicaments vers des parties du corps et du cerveau, mais le point clé est que la thérapie génique vise la permanence, une administration unique, pour traiter une maladie génétique à ses racines. La plupart des thérapies géniques pour la MH se concentrent sur une technique appelée réduction de la huntingtine, qui cible le gène de la huntingtine ou sa molécule de message génétique, l’ARN. L’objectif est d’éteindre le gène et de diminuer la quantité de protéine huntingtine nocive qui s’accumule dans le cerveau, dans le but de ralentir l’aggravation des symptômes de la MH.

uniQure développe une thérapie génique pour la MH appelée AMT-130. Ils utilisent une approche où un morceau de matériel génétique artificiel est emballé dans un virus inoffensif et livré directement à la partie du cerveau qui est la plus affectée par la MH, le striatum. Cela nécessite une seule procédure chirurgicale dans laquelle des trous minuscules sont faits dans le crâne et de petites aiguilles sont utilisées pour injecter le virus dans six endroits différents profondément dans le cerveau. Le médicament se répand dans de nombreuses cellules cérébrales et établit de petites usines pour produire un type de micro-message génétique qui dit à la cellule de fabriquer moins de protéine huntingtine.

L’état des essais cliniques MH d’uniQure

uniQure a passé plusieurs années à tester leur médicament dans différents modèles de laboratoire et animaux, y compris des cochons qui ont le gène MH. Puis, quand il semblait qu’ils pouvaient atteindre en sécurité la réduction de la huntingtine dans un cerveau de grand animal, ils ont entrepris en 2020 le premier essai chez les personnes, connu sous le nom de HD-Gene-TRX1. Jusqu’à présent, 36 personnes sont inscrites dans différentes cohortes (groupes) de cet essai aux États-Unis et en Europe, certaines recevant une faible dose d’AMT-130, certaines recevant une dose élevée, et certaines recevant une chirurgie d’imitation, dans laquelle aucune aiguille n’est utilisée et aucun médicament donné mais les petits trous sont faits.

Le communiqué de presse de la semaine dernière et une présentation axée sur les investisseurs d’uniQure ont partagé quelques données, de seulement la première cohorte de 10 participants avec la MH. 6 de ces individus ont reçu la faible dose d’AMT-130, et 4 étaient dans le groupe « contrôle » qui a eu une chirurgie d’imitation. En plus de montrer que le médicament et la procédure étaient sûrs et bien tolérés, uniQure a pu partager des données de réduction de la huntingtine de 7 des participants, 4 dans le groupe AMT-130 et 3 dans le groupe contrôle.

Les très petits nombres de personnes signifient que les données sont variables et doivent être interprétées avec prudence. Cela dit, il peut y avoir une raison d’être excité, même avec un si petit groupe.

Qu’est-ce qui a été partagé dans le communiqué de presse ?

Le communiqué de presse du 23 juin a partagé des données de base sur les effets secondaires de la procédure chirurgicale, les niveaux de huntingtine après 1 an, et une protéine appelée NfL qui peut agir comme un indicateur de la santé cérébrale. Essentiellement, ce qu’ils ont partagé aborde la sécurité avant tout, suivi d’un « biomarqueur » de comment les cellules cérébrales pourraient réagir au traitement, et une mesure de si le médicament agit biologiquement de la façon dont il est censé – ceci est connu comme « engagement de la cible ».

Sécurité et tolérance

C’est la partie la plus simple à interpréter et c’est solidement une bonne nouvelle. Les 10 participants ont été suivis de près au cours d’1 an, et les principaux effets secondaires qu’ils ont éprouvés étaient liés à la chirurgie, qui était globalement très bien tolérée. La chirurgie peut prendre la plupart d’une journée, et une personne a eu un caillot de sang d’être immobile pendant de nombreuses heures, qui s’est résolu peu après. Une autre personne a éprouvé du délire après la chirurgie, une période de confusion sérieuse qui arrive parfois après l’anesthésie, et ceci s’est aussi résolu rapidement. C’étaient les effets secondaires les plus sérieux ; d’autres exemples de mineurs étaient des maux de tête après la chirurgie, et de la douleur ou des étourdissements après des ponctions lombaires pour prendre des échantillons de liquide spinal.

Mesures dans le liquide spinal

Les 10 participants de la première cohorte ont eu des ponctions lombaires avant d’avoir la chirurgie (« ligne de base ») et puis 1, 3, 6, 9 et 12 mois plus tard. C’était pour permettre à uniQure de mesurer les changements dans les niveaux de huntingtine ainsi que d’autres biomarqueurs, comme NfL, qui peuvent aider à donner une image de la santé cérébrale.

• Biomarqueurs : Augmentation temporaire de NfL

  Un biomarqueur est quelque chose dans le corps qui peut être mesuré pour nous donner une image d’un aspect de la santé d’une personne. Pour une maladie neurodégénérative comme la MH, un biomarqueur idéal change de façon fiable quand les choses s’aggravent, et revient avec le traitement. NfL, qui est libéré par les cellules cérébrales malades, tend à augmenter quand la MH progresse, donc il est de plus en plus mesuré comme partie des essais cliniques humains. Cependant, une augmentation de courte durée de NfL peut aussi indiquer différents types de stress sur les cellules cérébrales, comme celui causé temporairement par une chirurgie cérébrale invasive. Comme attendu, les participants HD-Gene-TRX1 qui ont reçu le médicament ont eu une augmentation de NfL qui est montée juste après la chirurgie et est lentement revenue aux niveaux de base. Pour ceux qui ont eu une chirurgie simulée et aucune aiguille ou médicament, les niveaux de NfL sont restés à peu près les mêmes pendant cette période.

• Engagement de la cible : niveaux de huntingtine diminués

  L’objectif de la thérapie d’uniQure, d’un point de vue biologique, est de cibler le « message » génétique créé par le gène de la huntingtine, pour que moins de protéine huntingtine soit fabriquée dans les cellules cérébrales. Donc pour AMT-130, « engagement de la cible » signifie des niveaux plus bas de huntingtine. Ils ont seulement pu faire des mesures précises avant-et-après dans un sous-ensemble de participants, mais malgré cet obstacle, il semble déjà qu’AMT-130 pourrait abaisser la protéine huntingtine. Pour les personnes qui ont reçu le médicament, ils ont trouvé que les niveaux de huntingtine ont chuté avec le temps, et à 12 mois ils étaient environ 50 % plus bas en moyenne. Les personnes dans le groupe de chirurgie simulée avaient beaucoup de variabilité dans les niveaux de huntingtine dans leur liquide spinal mais semblaient assez stables. Encore, les nombres sont beaucoup trop petits pour parler de signification statistique, mais globalement il semble que le médicament fait ce qu’il est conçu pour faire.

Les essais et tribulations de mesurer la huntingtine

Idéalement nous aurions une façon intelligente de regarder directement dans le cerveau les niveaux de huntingtine avant et après le traitement, et les scientifiques travaillent sur des traceurs qui nous permettraient de faire exactement cela, mais ceux-ci ne sont pas prêts à utiliser dans les essais de médicaments juste encore. Au lieu de cela, les scientifiques mesurent les très petites quantités de protéine huntingtine trouvées dans le liquide spinal comme un proxy, et ces mesures sont un défi technique pour tout le domaine de la recherche MH. Des 10 personnes dans cette partie de l’étude uniQure, les chercheurs ont seulement pu obtenir des données fiables de réduction de la huntingtine de 7 ; 4 personnes qui ont reçu le médicament et 3 qui ont reçu le traitement simulé. Cela signifie que nous regardons des données d’un très petit nombre de personnes donc, bien que les choses semblent aller dans la bonne direction, nous devrions encore être prudents.

Une autre considération est que le médicament d’uniQure abaisse à la fois la huntingtine saine et nocive, basé sur ces données, d’environ 50 % chez les personnes qui ont reçu la faible dose d’AMT-130. Des questions sont venues dans la présentation publique autour de si une exposition plus longue ou des doses plus élevées pourraient mener à « trop » d’abaissement de la huntingtine, mais ceci semble improbable pour plusieurs raisons.

Le travail qu’uniQure a publié dans des modèles animaux montre que des doses plus élevées du médicament sont sûres et bien tolérées au cours de plusieurs années. Chez les personnes, les données jusqu’à présent montrent les niveaux de huntingtine devenant de plus en plus bas avec le temps, mais uniQure s’attend à ce que l’abaissement se stabilise après 12 mois, comme ils l’ont vu dans leurs expériences de modèle animal. Ils montrent aussi que des doses plus élevées du médicament n’abaissent pas les niveaux de huntingtine beaucoup plus que les faibles doses ; au lieu de cela, le médicament est capable de se répandre à plus de parties du cerveau, donc le même niveau d’abaissement est vu dans plus de zones, ce qu’ils pensent sera bénéfique.

Finalement, il y a plusieurs participants d’essai aux États-Unis et en Europe qui ont déjà reçu des doses élevées d’AMT-130, et aucun d’eux n’a eu d’effets secondaires dangereux majeurs jusqu’à présent.

Alors qu’est-ce qui suit pour AMT-130 ?

Bien que ces données précoces soient encourageantes qu’AMT-130 fait ce que les scientifiques espéraient – abaisser les niveaux de huntingtine – il y a encore un long chemin à parcourir avant que ceci puisse être un médicament pour traiter la MH. Un nombre de scénarios sont possibles, tous dépendant de l’issue des résultats qu’uniQure doit publier dans le deuxième trimestre de 2023.

Dans le meilleur cas et scénario probablement improbable (mais nous pouvons espérer !), la prochaine publication de données aura des résultats extrêmement positifs, qui pourraient pousser uniQure à poursuivre l’approbation accélérée du médicament pour commencer à traiter les personnes avec la MH dès que possible. Ce qui est plus probable, mais encore un vœu pieux à ce stade, est que la prochaine mise à jour de données soutient les conclusions tentatives que nous avons tirées jusqu’à présent – le médicament semble sûr, engage la cible en abaissant la huntingtine et, peut-être, pourrait montrer quelques indications d’améliorer les symptômes ou de ralentir la progression de la MH. Dans un tel scénario, uniQure lancerait probablement une étude de phase 3 beaucoup plus grande avec plus de 100 patients inscrits et divisés en groupes contrôle et traitement, pour déterminer dans une population plus grande si le médicament fait vraiment ce que les scientifiques espèrent – ralentir ou arrêter la progression de la MH.

Cependant, nous devons nous préparer à la possibilité que les résultats en 2023 ne soient pas ce que nous espérons. Une possibilité est que le médicament continue d’être sûr, mais que les niveaux de huntingtine ne soient pas abaissés. Ceci peut ne pas être aussi mauvais qu’il semble, il se pourrait qu’il faille du temps pour voir un effet mesurable d’AMT-130, nous ne savons juste pas à quoi nous attendre à ce stade. Le pire scénario est que les signes de MH chez les personnes qui reçoivent le traitement pourraient sembler progresser plus vite – similaire aux résultats de l’essai tominersen. Dans ce cas, uniQure devrait retourner à la planche à dessin.

Toute cette spéculation mise à part, uniQure prend des mesures concrètes pour améliorer la chirurgie, ainsi que planifier l’accès à AMT-130, si les résultats de cet essai s’avèrent favorables. Un inconvénient pour cette thérapie « un coup » est que la procédure elle-même prend toute la journée. Dans une troisième cohorte de patients, uniQure planifie de tester une version beaucoup plus courte de la chirurgie qui ne prendrait qu’une demi-journée à compléter.

Dans l’ensemble, les résultats préliminaires de sécurité et de réduction de la huntingtine d’uniQure sont encourageants. Nous sommes reconnaissants pour les participants courageux dans cet essai de thérapie génique sans précédent, et attendons avec impatience la prochaine publication de données.

En savoir plus

• uniQure annonce une mise à jour sur la cohorte à faible dose dans l’essai clinique de phase I/II de la thérapie génique AMT-130 pour le traitement de la maladie de Huntington