Rétrospective et perspectives : questions et leçons quatre semaines après les nouvelles décevantes de Roche

Il y a quatre semaines, Roche a annoncé par le biais d’une déclaration à la communauté qu’elle mettait fin à son programme tominersen ainsi qu’au développement du RG6496, qui cible sélectivement la huntingtine mutée. Naturellement, ce fut un moment difficile pour la communauté de la maladie de Huntington (MH). Des milliers de personnes ont contribué à ces études, dans l’espoir que ces essais nous apportent le premier traitement modificateur de la maladie. Et bien que nous soyons plus proches, il semble que ces médicaments ne seront pas ceux qui nous feront franchir la ligne d’arrivée.

Une question que beaucoup pourraient se poser est la suivante : cela signifie-t-il que la réduction de la huntingtine ne fonctionne pas ? La vérité est que nous n’avons pas encore de réponse concluante. Ce que nous savons, c’est que ces études ont énormément appris aux chercheurs sur la biologie de la MH, l’administration des médicaments, les biomarqueurs et les défis liés à la modification du cours de cette maladie complexe. Ces leçons ne disparaîtront pas avec la fin de ces programmes, mais elles façonneront les thérapies de réduction de la huntingtine qui suivront. Alors, qu’avons-nous appris de ces nouvelles décevantes, quelles questions restent en suspens et quelle est la suite pour ce domaine de recherche ?

La réduction de la huntingtine en soi ne semble pas être un problème

L’une des plus grandes inquiétudes lorsque les thérapies de réduction de la huntingtine sont entrées pour la première fois en essais cliniques était de savoir si la réduction de la huntingtine serait sûre. La huntingtine est une protéine essentielle, ce qui signifie que les animaux qui en sont totalement dépourvus ne survivent pas au-delà de la phase de développement embryonnaire, et la protéine continue d’assurer de nombreuses fonctions importantes tout au long de la vie. Naturellement, de nombreux chercheurs craignaient que la réduction de la huntingtine ne provoque des effets secondaires graves.

La nouvelle rassurante est que cette crainte s’est beaucoup estompée au cours de la dernière décennie. À travers de multiples programmes cliniques, y compris les études sur le tominersen de Roche, des centaines de personnes ont reçu des thérapies réduisant les niveaux de huntingtine. Bien que chaque médicament ait son propre profil de sécurité et ses propres effets secondaires, il existe aujourd’hui peu de preuves que la réduction partielle de la huntingtine en elle-même soit intrinsèquement dangereuse chez les adultes atteints de la MH.

Cela représente un véritable progrès pour le domaine. Le défi semble désormais être bien plus difficile : réduire suffisamment la huntingtine, aux bons endroits et au bon moment, pour ralentir la maladie de manière significative.

Si la huntingtine a diminué lors du dernier essai sur le tominersen, pourquoi les symptômes ne se sont-ils pas améliorés ?

C’est peut-être la plus grande question restée sans réponse. Roche a indiqué dans sa déclaration à la communauté que le tominersen abaissait la huntingtine et réduisait les niveaux de neurofilaments à chaîne légère (NfL), une protéine libérée lorsque les cellules nerveuses sont endommagées et qui est un indicateur général de la santé du cerveau. Pourtant, malgré ces signaux biologiques encourageants, Roche a rapporté que l’essai n’a pas montré d’amélioration convaincante des signes et symptômes de la MH.

À première vue, cela semble contradictoire. Si les biomarqueurs s’améliorent, ne devrions-nous pas nous attendre à voir les signes cliniques s’améliorer ? En théorie, oui. Mais les chercheurs ont appris d’autres maladies neurologiques, dont la SLA, que les changements dans les biomarqueurs peuvent survenir des mois, voire des années, avant que les changements dans les symptômes ne deviennent détectables.

En fait, un bon exemple vient du tofersen, un médicament contre la SLA. Le traitement a réduit les biomarqueurs bien avant que les différences dans la progression clinique ne deviennent évidentes. De même, les données de suivi les plus longues du programme AMT-130 d’uniQure suggèrent que l’écart entre les participants traités et la progression attendue de la maladie pourrait devenir plus apparent sur plusieurs années plutôt qu’au cours de la première année suivant le traitement.

Plusieurs autres programmes sur la MH ont également fait état de signaux biologiques ou cliniques précoces encourageants sur des périodes de suivi relativement courtes. La question de savoir si ces signaux persistent et s’ils se traduiront finalement par des améliorations significatives et durables pour les personnes atteintes de la MH reste l’une des plus grandes interrogations du domaine.

Une leçon possible ici est que, bien que les biomarqueurs soient importants, aucun biomarqueur unique ne peut raconter toute l’histoire. Les chercheurs s’appuient généralement sur plusieurs éléments de preuve combinés pour tirer une conclusion. Dans ce cas, les biomarqueurs moléculaires tels que la huntingtine et les NfL, l’imagerie cérébrale, les mesures du volume cérébral, les échelles cliniques comme la cUHDRS et la TFC, ainsi qu’un suivi à plus long terme. Ensemble, ces éléments fournissent une image bien plus complète que n’importe quelle mesure isolée.

Le médicament a-t-il atteint les parties du cerveau qui comptent le plus ?

Une autre question en suspens suite à la dernière mise à jour de Roche est de savoir si le tominersen a atteint suffisamment de régions cérébrales les plus touchées par la MH. Le tominersen est administré dans le liquide céphalorachidien (LCR), le liquide qui baigne le cerveau, par ponction lombaire. De là, il se propage dans le système nerveux central, mais pas nécessairement de manière uniforme.

Certaines régions du cerveau peuvent recevoir une exposition au médicament plus élevée que d’autres. Le striatum, la région profonde du cerveau la plus touchée au début de la MH, est particulièrement difficile à atteindre avec des médicaments administrés de cette manière. Il est donc possible que la huntingtine ait été réduite de manière substantielle dans certaines parties du cerveau, mais moins efficacement dans d’autres.

Cette idée pourrait potentiellement aider à expliquer certains résultats concernant les biomarqueurs. Si les niveaux de NfL sont influencés par des lésions survenant dans de nombreuses régions du cerveau, les réductions de NfL pourraient refléter en partie des changements en dehors du striatum, comme dans le cortex externe plissé ou la moelle épinière, plutôt que d’indiquer une protection équivalente des neurones les plus vulnérables dans la MH. Pour l’instant, nous ne le savons tout simplement pas.

Les études qui pourraient éventuellement aider à répondre à cette question proviennent de travaux menés par le Dr Blair Leavitt et ses collègues, qui ont analysé le tissu cérébral d’un participant décédé d’une étude antérieure sur le tominersen. Ces rares analyses post-mortem sont incroyablement précieuses et peuvent fournir des informations critiques sur l’endroit exact où le médicament est parvenu dans le cerveau humain.

Réduisons-nous la bonne forme de huntingtine ?

Une autre question est revenue de plus en plus au premier plan ces dernières années. Il existe en fait de nombreux types de huntingtine différents, et ils ne contribuent peut-être pas de manière égale aux effets toxiques que nous observons dans la MH.

Certaines thérapies réduisent à la fois la forme normale et la forme mutée de la huntingtine. D’autres visent à réduire sélectivement uniquement la version mutée, responsable de la maladie. Les chercheurs s’intéressent également de plus en plus à la question de savoir si certains fragments, tels que la protéine courte HTT1a, pourraient être plus toxiques et donc constituer une meilleure cible pour les médicaments de réduction de la huntingtine. Bien que nous en apprenions davantage sur ces différentes variantes de la huntingtine dans des modèles de laboratoire de la MH, comme les souris et les cellules en boîte de Pétri, leur contribution à la maladie humaine reste une question scientifique ouverte.

La décision de Roche de mettre fin au développement du tominersen et de son médicament RG6496, qui cible spécifiquement la copie mutée de la huntingtine, laisse également planer une incertitude sur les approches sélectives de la mutation. De même, il y a eu peu de mises à jour publiques récentes de la part d’autres sociétés poursuivant des thérapies sélectives de la huntingtine mutée, comme Wave Life Sciences et Vico Therapeutics. Cela ne signifie pas nécessairement que ces approches ne réussiront pas, mais cela souligne que la réduction sélective de la huntingtine mutée reste un défi technique.

Nous n’avons pas encore une vision complète de la situation

L’annonce de Roche a répondu à la question principale, à savoir si les programmes se poursuivraient, mais a laissé de nombreuses questions scientifiques sans réponse, car aucune donnée n’a été fournie. Nous n’avons pas encore vu les ensembles de données cliniques détaillés, les analyses complètes des biomarqueurs ou les résultats d’imagerie cérébrale de l’un ou l’autre essai. Nous ne savons pas encore exactement de combien la huntingtine a été réduite, de combien les NfL ont été améliorés, comment les réponses ont varié entre les participants ou si certains sous-groupes en ont bénéficié plus que d’autres. Nous n’avons pas non plus vu d’analyses IRM détaillées, qui pourraient fournir des indices importants sur la façon dont le cerveau a réagi pendant le traitement.

Ces données seront essentielles pour comprendre ce qui s’est passé et pour concevoir la prochaine génération d’études. Les essais cliniques dits négatifs deviennent souvent certains des ensembles de données les plus instructifs dans le développement de médicaments.

La réduction de la huntingtine dépasse le cadre d’une seule entreprise

Bien que ces deux programmes de Roche soient terminés, la réduction de la huntingtine reste l’un des domaines thérapeutiques les plus actifs de la recherche sur la MH. Et pour cause ! Les données de diverses entreprises semblent suggérer que nous pourrions être en mesure d’améliorer les signes et les symptômes de la progression de la MH grâce à la réduction de la huntingtine. La clé est de trouver le bon emplacement, le bon moment, la bonne dose et la bonne méthode d’administration. À cette fin, le paysage clinique actuel est remarquablement diversifié. Différentes sociétés testent des oligonucléotides antisens (ASO), des thérapies géniques administrées par virus, des médicaments ciblant l’ARNARN Substance chimique proche de l’ADN, qui compose le ‘message’ des molécules que les cellules utilisent comme copies de travail des gènes, lors de la fabrication des protéines., des médicaments modifiant l’épissage et des approches d’administration entièrement nouvelles.

Certains réduisent toute la huntingtine, tandis que d’autres visent à cibler uniquement la forme mutée. Certains sont administrés par injections spinales répétées, d’autres par chirurgie cérébrale, et d’autres encore peuvent être pris par voie orale. Certains n’affectent que le système nerveux central, d’autres une région spécifique du cerveau, et d’autres encore l’ensemble du corps. Chaque programme teste une hypothèse scientifique légèrement différente.

Et ce n’est que le pipeline de réduction de la huntingtine ! D’autres idées et données précliniques progressent vers la clinique et ciblent différents aspects de la MH, comme l’expansion somatique. Cette diversité est essentielle si nous voulons réussir à long terme. Le développement de médicaments est rarement une ligne droite. Chaque domaine ayant réussi à mettre au point des médicaments révolutionnaires, des traitements contre le cholestérol aux traitements contre la mucoviscidose, a connu des essais décevants avant des percées ultérieures. Le domaine de la MH a sagement évité de placer tous ses espoirs dans une seule approche. Avoir plusieurs « tentatives de tir au but » reste l’une de nos plus grandes forces.

Obstacles aux médicaments contre la MH

Les nouvelles de Roche nous rappellent également un défi plus large. De nombreuses thérapies génétiques actuelles sont scientifiquement remarquables, mais elles comptent aussi parmi les médicaments les plus exigeants sur le plan technique. Les ponctions lombaires répétées, la neurochirurgie et les centres de traitement hautement spécialisés finiront par limiter l’accès pour de nombreuses personnes dans le monde.

La MH est une maladie mondiale. En fin de compte, le domaine a besoin de thérapies qui non seulement fonctionnent, mais qui peuvent aussi atteindre tous ceux qui en ont besoin. Cela signifie qu’il faut continuer à explorer un large éventail d’approches, y compris les petites molécules, les thérapies par ARNARN Substance chimique proche de l’ADN, qui compose le ‘message’ des molécules que les cellules utilisent comme copies de travail des gènes, lors de la fabrication des protéines., les thérapies géniques et des stratégies entièrement nouvelles, plutôt que de s’appuyer sur une seule technologie.

Un chapitre se ferme, un autre commence

L’annonce de Roche est naturellement décevante. Mais elle ne ferme pas le livre sur la réduction de la huntingtine. Elle marque plutôt la fin d’un chapitre important et le début du suivant.

Le domaine sait désormais que la huntingtine peut être réduite chez les personnes atteintes de la MH, que cela semble largement réalisable et que des changements significatifs dans les biomarqueurs peuvent être obtenus. Les questions qui subsistent aideront la prochaine génération de médicaments de réduction de la huntingtine à nous rapprocher d’un traitement modificateur de la maladie : quelle forme de huntingtine doit être réduite, dans quelle mesure, dans quelles cellules, à quel stade de la maladie et en utilisant quelle méthode d’administration ?

Ces questions ne trouveront pas de réponse par une seule étude. Elles trouveront leur réponse grâce aux nombreux programmes cliniques encore en cours et à la remarquable générosité de chaque famille qui choisit d’y participer.

Résumé

• La décision de Roche de mettre fin à deux programmes de réduction de la huntingtine est décevante, mais elle ne signifie pas nécessairement que la réduction de la huntingtine a échoué en tant que stratégie thérapeutiquethérapeutique traitements.
• Les études ont répondu à d’importantes questions de sécurité, montrant que la réduction partielle de la huntingtine chez les adultes semble largement réalisable, tout en soulignant de nouvelles questions sur la dose, le moment, l’administration et la forme de huntingtine à cibler.
• Les biomarqueurs tels que la huntingtine et les neurofilaments à chaîne légère (NfL) peuvent s’améliorer bien avant que les bénéfices cliniques ne deviennent apparents, ce qui signifie qu’un suivi plus long et des mesures multiples pourraient être nécessaires pour comprendre si les traitements fonctionnent.
• Les données détaillées des essais de Roche n’ont pas encore été publiées, et ces résultats seront cruciaux pour comprendre ce qui s’est passé et pour concevoir la prochaine génération de thérapies contre la MH.
• La réduction de la huntingtine reste l’un des domaines les plus actifs de la recherche sur la MH. Plusieurs entreprises poursuivent des approches différentes, tandis que d’autres nouvelles stratégies thérapeutiques continuent de progresser vers la clinique.