Dévoiler les secrets de la réparation de l’ADN

Notre corps est expert dans la protection de notre ADN et surveille en permanence les dommages qui doivent être réparés pour nous maintenir en bonne santé. Les parties de l’ADN très répétitives, comme la séquence causant la maladie de Huntington (MH), sont très délicates à gérer et notre corps peut essayer de les réparer mais en les aggravant ! Cela peut rendre les séquences répétées plus longues et encore plus toxiques pour nos cellules. Dans cette étude menée par la fondation CHDI, les chercheurs examinent en détail les protéines responsables de l’allongement de ces séquences dans la MH, pour mieux comprendre leur fonctionnement et comment nous pourrions les arrêter. Regardons de plus près.

La fermeture éclair défectueuse : comment la réparation de l’ADN alimente la MH

L’ADN est composé de quatre lettres : A, T, G et C. Les séquences de ces lettres constituent les instructions qui indiquent à notre corps comment fabriquer toutes les différentes protéines dont nous avons besoin pour fonctionner et être en bonne santé. Dans la MH, il y a une plus longue série de répétitions des lettres C-A-G dans la séquence du gène de la Huntingtine. Tout au long de la vie, la taille de ces répétitions peut s’allonger dans certaines des cellules cérébrales les plus touchées par la MH. Ce processus s’appelle l’expansion somatique.

Imagine que l’ADN dans tes cellules est comme la fermeture éclair d’une veste, et que les dents de la fermeture sont les lettres de l’ADN. Normalement, la fermeture monte et descend facilement, mais il peut y avoir des points faibles où une bosse ou une boucle peut facilement se former.

Tu as un tailleur qui répare les erreurs de fermeture éclair, et la plupart du temps, il est extrêmement utile. Mais au point faible de la fermeture, le tailleur aggrave parfois le problème, et au lieu d’aplatir la bosse, il ajoute des dents supplémentaires à la fermeture.

Maintenant, chaque fois que la fermeture est ouverte et fermée, le point faible risque de s’agrandir. Dans la MH, le point faible est comme les répétitions C-A-G dans l’ADN de la Huntingtine, et le tailleur est la machinerie de réparation de l’ADN dans la cellule. C’est un gardien important de l’ADN dans nos cellules, particulièrement pour prévenir les changements dans notre séquence d’ADN, qui pourraient causer le cancer. Malgré cela, les longues répétitions C-A-G, comme celles impliquées dans la MH, peuvent parfois confondre la réponse de réparation, causant l’allongement des répétitions. Ce processus s’appelle l’expansion somatique et certains scientifiques pensent que cela peut rendre certaines cellules cérébrales malades.

Une partie importante du tailleur de réparation de l’ADN impliqué dans l’expansion sont deux protéines appelées MSH2 et MSH3. Elles travaillent ensemble en équipe et sont collectivement connues sous le nom de MutSβ (prononcé mute-ess-bêta). L’analyse précédente de l’ADN de milliers de personnes atteintes de la MH nous a montré que MutSβ peut influencer l’âge d’apparition des symptômes. Pour cette raison, MutSβ est devenu un domaine passionnant de la recherche sur la MH, qui a montré qu’empêcher MutSβ d’agir sur la fermeture éclair d’ADN endommagée pourrait aider à ralentir l’expansion somatique et la progression de la maladie.

Les études de recherche montrent de plus en plus que l’inhibition de MSH3, ou la réduction de la quantité de MSH3 dans le cerveau, peut empêcher l’allongement des répétitions C-A-G et pourrait même réduire leur longueur, ce qui en fait une cible prometteuse pour de nouvelles thérapies potentielles contre la MH.

Un aperçu du fonctionnement des protéines de réparation des mésappariements

Pour mieux comprendre comment le complexe MutSβ peut aggraver la fermeture éclair de l’ADN, les auteurs ont utilisé une technique appelée microscopie cryo-électronique (cryo-EM). C’est une façon d’observer la forme et la structure des molécules protéiques – comme prendre une photo de leur apparence à un moment précis.

Imagine que tu veuilles voir à quoi ressemble vraiment un flocon de neige. Si tu le laisses trop longtemps sur ton gant après qu’il soit tombé, il va fondre ou changer de forme avant que tu puisses voir tous ses détails complexes.

La cryo-EM fonctionne comme un appareil photo pour de minuscules « flocons de neige » biologiques. Les échantillons sont congelés rapidement pour que la protéine soit piégée dans sa forme naturelle. De nombreux clichés sont pris, qui peuvent capturer différentes formes et positions que la protéine peut adopter. Cela nous aide à comprendre comment les protéines changent de conformation pour accomplir leurs tâches.

Dans cette étude, les scientifiques ont utilisé la cryo-EM pour prendre une photo de MutSβ avant et après sa liaison à l’ADN. Ils ont pu produire 9 images distinctes de MutSβ, incluant les conditions suivantes :

• Quand il n’est pas attaché à l’ADN
• Quand il est lié à l’ADN normal sans erreur
• Quand il est lié à l’ADN avec des mésappariements

Ces images montrent comment le complexe MutSβ se déplace et change de forme quand il repère des erreurs dans l’ADN. Normalement, cela aide la cellule à réparer l’ADN, mais dans le cas de la MH, cela peut aggraver les choses.

Les chercheurs ont découvert que la forme et la position de MutSβ dépendent de son attachement à l’ADN ainsi que de petites molécules d’énergie comme l’ATP. Les molécules d’ATP sont comme les paquets d’énergie de la cellule, un peu comme le carburant d’un moteur, qui peut faire fonctionner tout le système. Les deux parties de MutSβ, MSH2 et MSH3, peuvent saisir l’ATP et l’utiliser pour effectuer des réparations sur l’ADN.

Les instantanés de MutSβ de cette étude montrent qu’il commence sous la forme d’une pince ouverte. Cette pince ouverte peut s’accrocher à l’ADN et le scanner, cherchant des erreurs dans la fermeture éclair de l’ADN. Quand une erreur est trouvée, la pince se referme et peut glisser le long de l’ADN, propulsée par l’ATP. Cela déclenche les prochaines étapes du processus de réparation. Une fois son travail terminé, MutSβ utilise plus d’ATP pour se détacher de l’ADN.

Pourquoi nous intéressons-nous à la structure de MutSβ ?

En déterminant la forme de MutSβ avec le plus de détails possible, particulièrement lors de son travail de réparation de l’ADN, nous pouvons trouver des poches sur la surface de la protéine où un futur médicament pourrait se fixer pour arrêter ce processus. C’est comme chercher la bonne clé qui s’adapte parfaitement à une serrure spécifique. Si nous savons à quoi ressemble la protéine, nous pouvons concevoir parfaitement un médicament qui devrait se lier fermement quelque part sur la protéine et l’empêcher de fonctionner. Finalement, pouvoir arrêter ou même inverser l’expansion des répétitions C-A-G pourrait être une excellente voie thérapeutique pour la MH, ainsi que pour d’autres maladies qui sont également causées par l’expansion des répétitions, y compris plusieurs ataxies spinocérébelleuses et l’atrophie musculaire spinale et bulbaire.

Résumé :

• MutSβ (MSH2 + MSH3) est une machine de réparation de l’ADN qui aide normalement à prévenir les mutations causant le cancer.
• Dans la MH, MutSβ peut parfois accidentellement allonger les répétitions CAG dans le gène HTT, ce qui est supposé conduire à la mort neuronale et à une progression plus rapide de la maladie.
• Les nouvelles données sur la structure 3D des protéines MutSβ et sur le fonctionnement de cette machine moléculaire aideront à la conception de médicaments qui peuvent inhiber son activité, empêchant l’allongement des répétitions CAG.

En savoir plus

Article de recherche original, « Élucidation de multiples états haute résolution du MutSβ humain par cryo-EM révèle l’interaction entre la liaison ATP/ADP et la reconnaissance de l’ADN hétéroduplex » (accès libre).