Juillet 2026 : Ce mois-ci dans la recherche sur la maladie de Huntington

Juillet a été un mois de mauvaises nouvelles et de progrès continus dans la recherche sur la maladie de Huntington (MH). L’histoire du tominersen, longue d’une décennie et portée par plus de 1 500 familles, s’est achevée. Pendant ce temps, dans les labos et les cliniques, les chercheurs ont continué à construire les outils et les connaissances qui façonneront la suite. Ces deux évolutions font partie du récapitulatif de ce mois-ci.

Les thèmes qui ont marqué le mois

La fin d’un chapitre, pas la fin du livre

L’annonce de Roche mettant fin à deux de ses programmes sur la MH a été vraiment décevante, et elle laisse derrière elle des questions sans réponse. La huntingtine a-t-elle été suffisamment abaissée dans les régions du cerveau qui comptent le plus ? 16 mois, était-ce suffisant ? Comment s’en sont sortis les participants qui ont pris le médicament plus longtemps ? Une autre approche de réduction ferait-elle mieux ? Espérons que nous aurons la réponse à ces questions, et à d’autres, une fois que l’ensemble des données aura été partagé.

De meilleurs outils pour voir ce qui se passe vraiment

Deux des articles de ce mois-ci ont mis en lumière le problème soulevé par les résultats de Roche : on ne peut toujours pas voir directement la huntingtine toxique dans un cerveau vivant. Un nouveau traceur TEP et un nouvel ensemble de « grappins » moléculaires font tous deux avancer les choses. Quand la question centrale d’un essai est le médicament a-t-il fait assez au bon endroit, la capacité à visualiser la cible apporte un nouveau niveau de clarté.

Un seul point de vue ne donne jamais toute l’image

Deux études ce mois-ci, l’une sur les problèmes d’alimentation et l’autre sur la conscience des symptômes, sont arrivées à la même conclusion par des voies différentes : ce qu’une personne atteinte de MH rapporte, ce qu’un aidant observe et ce qu’un clinicien mesure peuvent tous différer, et il faut les trois pour saisir les symptômes avec précision.

Essais cliniques et traitements

Roche met fin à deux programmes de médicaments contre la maladie de Huntington après des résultats décevants

Roche a annoncé qu’elle arrêtait le développement du tominersen et du RG6496. Dans l’essai de phase 2 GENERATION HD2, le tominersen a fait ce pour quoi il avait été conçu sur le plan biologique, en réduisant la huntingtine expansée mesurée dans le liquide céphalorachidien. Il semblait aussi améliorer des biomarqueurs de la maladie, avec une baisse de la NfL dans le liquide céphalorachidien et dans le sang. Cependant, à 16 mois, les participants n’ont pas montré de ralentissement de la progression de la maladie sur le cUHDRS ou le TFC. Point important : aucun nouveau problème de sécurité n’a été observé. Toutefois, il s’agit d’un arrêt complet du programme tominersen, sans poursuite en ouvert ni accès compassionnel via Roche. Toute personne ayant participé à cet essai et ayant des questions doit contacter son centre d’étude.

Séparément, et pour des raisons sans lien, Roche a arrêté POINT-HD, la première étude chez l’humain du RG6496, après que des études animales à plus long terme ont suggéré que le médicament ne conviendrait pas à des administrations répétées chez l’humain.

Le programme de thérapie génique de Roche, RG6662, se poursuit sans changement, et l’entreprise s’est engagée à partager l’ensemble des données lors de futures réunions médicales.

Le mettre noir sur blanc : un essai clinique qui tente de freiner un élagage devenu incontrôlable

Quatre ans après l’annonce des résultats principaux, Annexon a officiellement publié son étude de phase 1b d’ANX005 (tanruprubart) chez 28 personnes atteintes de MH. Le médicament bloque C1q, « l’interrupteur » d’un système de marquage qui indique à des cellules immunitaires spécialisées quelles synapses élaguer. Ce processus semble s’emballer dans la MH, entraînant l’élagage par erreur de connexions utiles entre cellules cérébrales. Le traitement a été globalement sûr et a atteint sa cible, en réduisant C1q et des protéines du complément associées. En revanche, les résultats de NfL étaient trop variables pour être interprétés.

Une analyse a posteriori a laissé entendre que les participants qui avaient au départ une activité du complément plus élevée sont restés plus stables, mais avec 12 et 11 personnes dans ces groupes, et une étude conçue pour tester la sécurité plutôt que le bénéfice, c’est un signal à approfondir, pas un résultat. Aucun essai MH plus vaste n’a suivi, même si Annexon nous dit que la MH reste dans son viseur.

Voir la huntingtine

A-t-on enfin la TEP dont on a toujours rêvé ?

Pas un chiot : un traceur TEP capable de visualiser des amas de protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH. dans un cerveau vivant, comme les traceurs de l’amyloïdeamyloïde La protéine principale qui s’accumule dans le cerveau des patients touchés par la maladie d’ Alzheimer. ont transformé la recherche sur Alzheimer. Le candidat précédent de CHDI, CHDI-180R, avait montré l’an dernier des résultats décevants chez l’humain en termes de spécificité et de reproductibilité. De nouveaux travaux ont évalué CHDI-385, un traceur à la structure différente. Chez la souris, il s’accrochait spécifiquement à la huntingtine toxique, apparaissait même chez de jeunes animaux avec de faibles niveaux d’agrégats et, point crucial, donnait des images presque identiques lors de scans répétés. Une deuxième étude a montré qu’il pouvait être administré plusieurs fois par an tout en restant sous les limites de radiation américaines et européennes. Mais la vraie épreuve sera de mesurer cette nouvelle TEP chez l’humain, et les chercheurs restent prudemment réservés.

Capturer une protéine géante : cinq nouvelles façons d’attraper la huntingtine

La huntingtine est énorme, difficile à replier et compliquée à étudier. Une équipe du Canada et du Japon a passé au crible environ mille milliards de minuscules fragments de protéines en forme d’anneau et en a trouvé cinq qui s’accrochent à la huntingtine à cinq endroits différents. La cryo-EM a fourni des images au niveau atomique montrant exactement où chacun se fixe. Quand les chercheurs ont utilisé ces fragments protéiques comme appâts moléculaires dans des cellules humaines, ils ont repêché le même partenaire encore et encore : HAP40. Plus de 3 000 protéines ont été rapportées comme pouvant interagir avec la huntingtine, mais cela pourrait suggérer que la forme réelle, « de tous les jours », de la huntingtine dans les cellules est le duo huntingtine–HAP40. Ces anneaux ne sont pas des médicaments, mais ils sont plus petits et moins coûteux que les anticorps actuellement utilisés en labo comme « référence absolue » pour se fixer à la huntingtine. Ils sont aussi assez petits pour qu’ils puissent un jour fonctionner à l’intérieur de cellules vivantes, et ils servent de plans pour de futures molécules capables de suivre ou de dégrader la huntingtine.

Comprendre la biologie

Dans l’équipe de départ : le rôle de MutLβ dans les expansions de répétitions d’ADN

L’expansion somatique, l’allongement continu des lettres génétiques C-A-G au cours de la vie, en particulier dans les cellules du cerveau, est entraînée par des protéines de réparation de l’ADN qui font le mauvais travail au mauvais endroit. En utilisant une analogie avec le soccer (ou le football pour nos amis non américains), les chercheurs présentent MutSβ comme le défenseur qui repère le problème et MutLγ comme l’attaquant qui fait la coupe. Cette étude fait passer MutLβ du rôle de figurant à celui de meneur de jeu, car il semble relier physiquement les autres complexes entre eux, augmenter l’activité de coupe de MutLγ et accroître l’expansion d’un facteur quatre à cinq dans un système in vitro. À noter : FAN1, la protéine qui protège normalement contre l’expansion, n’était pas incluse ; la façon dont elle s’intègre à cette équipe reste donc une question ouverte.

Vivre avec la MH

Bien plus que de la nourriture : les défis cachés de l’alimentation avec la maladie de Huntington

Des chercheurs de l’Université de Hull ont interrogé 19 personnes — dix professionnels et neuf personnes atteintes de MH, certaines avec leur partenaire ou leurs aidants — et ont identifié six thèmes concernant les difficultés liées à l’alimentation et au maintien du poids dans la MH. Les régimes hypercaloriques et les compléments, le conseil standard, sont souvent épuisants ou peu appétissants en pratique. L’accès à un soutien spécialisé relève d’une « loterie géographique ». Les difficultés cognitives et de santé mentale peuvent rendre les courses, la planification et même le fait de commencer un repas difficiles. La choréeChorée Mouvements involontaires, irréguliers qui sont communément observés dans la MH brûle de l’énergie et rend l’alimentation physiquement compliquée ; les troubles de la déglutition peuvent la rendre effrayante. Les repas sont des moments sociaux, donc les problèmes d’alimentation peuvent entraîner gêne et isolement. Et certaines personnes ne voient pas la perte de poids comme un problème du tout. Les auteurs plaident pour une approche holistique, suggérant qu’il s’agit de dignité, d’indépendance et de solutions centrées sur la famille — pas seulement de calories.

Miroir, miroir au mur : quand la conscience de soi change dans la maladie de Huntington

Une équipe à San Diego a demandé à 60 personnes atteintes de MH et à leurs partenaires d’étude d’évaluer séparément les mêmes symptômes, puis a comparé les réponses. Une diminution de la conscience des symptômes, appelée anosognosie, est apparue à tous les stades, y compris les plus précoces : 18 % aux stades 0/1 de la HD-ISS, 28 % au stade 2 et 32 % au stade 3. C’est important sur le plan pratique, car de nombreux essais cliniques s’appuient sur des questionnaires auto-déclarés. C’est aussi important pour les familles, car cela montre que l’anosognosie n’est pas du déni ni de l’entêtement : c’est un changement des systèmes cérébraux qui nous aident à remarquer les changements en nous-mêmes.

Résumé

• Roche a arrêté le tominersen après que GENERATION HD2 a montré des changements de biomarqueurs mais aucun ralentissement de la progression de la maladie, et a stoppé RG6496 pour des raisons sans lien sur la base de données animales
• L’arrêt par Roche de deux programmes n’exclut pas la réduction de la huntingtine comme approche, mais soulève des questions pointues sur la quantité, la précocité, l’endroit et la durée
• Annexon a publié ses résultats de phase 1b pour ANX005, suggérant qu’il est sûr, qu’il atteint sa cible, avec un petit indice post-hoc de bénéfice chez les personnes ayant des systèmes du complément plus actifs
• CHDI-385, un nouveau traceur TEP pour les amas de protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH., a bien fonctionné chez la souris avec une bonne reproductibilité et un profil de radiation sûr ; les tests chez l’humain sont la prochaine étape
• Cinq nouveaux fragments protéiques en forme d’anneau peuvent s’accrocher à la huntingtine sur cinq sites différents, et suggèrent que la huntingtine est presque toujours liée à HAP40
• MutLβ est un acteur central de l’expansion somatique, reliant les autres complexes de réparation de l’ADN et augmentant la croissance des répétitions
• Les problèmes d’alimentation dans la MH sont à la fois physiques, cognitifs, émotionnels et sociaux, et bénéficieraient d’une réponse holistique
• La diminution de la conscience de ses propres symptômes apparaît tôt dans la MH, ce qui a des implications concrètes sur la façon dont les essais mesurent la progression