Le mettre noir sur blanc : un essai clinique qui tente de freiner un élagage incontrôlé

La couverture par HDBuzz de la recherche et des efforts thérapeutiques dans la maladie de Huntington (MH) met de plus en plus en avant des approches génétiques, comme la baisse de l’huntingtine (cibler la protéine toxique) et l’instabilité somatique (cibler l’expansion du nombre de CAG dans le gène responsable de la maladie). Mais pendant tout ce temps, d’autres efforts ont visé la biologie « en aval » de la MH – tout ce qui se passe dans le cerveau et le corps au fil du temps du fait de porter le gène de la MH.

En particulier, la MH peut affecter le bon fonctionnement du système immunitaire au sein des cellules du cerveau. Une publication récente présente les résultats d’un essai cliniqueEssai clinique Expériences très soigneusement planifiées, conçues pour répondre à des questions spécifiques sur la façon dont un médicament affecte les êtres humains. mené par Annexon Biosciences, qui a testé un médicament ciblant le système immunitaire (ANX005, aussi appelé tanruprubart) chez un petit groupe d’adultes atteints de MH, dans le but de corriger ce déséquilibre immunitaire.

Annexon a partagé ces résultats avec la communauté dès juin 2022, après la fin de l’essai, et nous avons mentionné leur approche dans un article Buzz de 2023, mais malgré des résultats positifs, il n’y a pas eu beaucoup d’élan autour du tanruprubart comme traitement potentiel de la MH. Cela dit, une publication évaluée par les pairs est une étape importante qui demande un effort considérable, et suggère que la MH reste dans le viseur de l’entreprise. Parlons des résultats de l’étude et de pourquoi les étapes suivantes peuvent parfois prendre du temps.

La science pour freiner la découpe des synapses

Les efforts d’Annexon pour développer de nouveaux médicaments se sont concentrés sur une branche du système immunitaire qui devient hyperactive dans la MH. Des cellules de soutien immunitaire spécialisées, appelées microglie, représentent environ 10 % du cerveau humain. Leur rôle est d’enquêter sur les dommages et les infections, de nettoyer les débris et de coordonner la réponse du cerveau aux blessures.

L’une des tâches d’entretien de la microglie consiste à « élaguer » les connexions entre les neurones. Ces points de contact, appelés synapses, changent constamment pour s’adapter à la croissance, à l’expérience et à l’apprentissage ; les connexions inutiles ou endommagées doivent donc être éliminées. Aux premiers stades de la vie, lorsque le cerveau change rapidement, c’est un processus particulièrement actif. Le rythme de cet élagage synaptique ralentit avec l’âge. Mais chez les personnes atteintes de MH, la microglie peut devenir hyperactive, éliminant potentiellement des points de contact utiles entre cellules et perturbant la communication.

La microglie est guidée vers les synapses par un processus de « marquage » appelé complément, une composante clé du système immunitaire. L’interrupteur « marche » de ce marquage est une protéine appelée C1q. Le médicament d’Annexon, ANX005 (désormais tanruprubart), interfère avec C1q. L’objectif est d’éviter un marquage excessif des synapses, dans l’espoir de freiner un élagage synaptique trop zélé. Au final, l’idée est que cela pourrait aider à préserver les connexions entre neurones et favoriser des réseaux de communication plus sains dans le cerveau.

Un protocole en ouvert

Il s’agissait d’une petite étude impliquant seulement 28 personnes atteintes de MH, qui ont toutes reçu du tanruprubart. Quand tout le monde, dans un essai cliniqueEssai clinique Expériences très soigneusement planifiées, conçues pour répondre à des questions spécifiques sur la façon dont un médicament affecte les êtres humains., reçoit le médicament et que personne ne reçoit un traitement factice ou un placeboPlacebo Un placebo est un médicament factice ne contenant pas d’ingrédients actifs. L’effet placebo est un effet psychologique poussant les gens à se sentir mieux, même s’ils prennent une pilule qui ne fonctionne pas., on parle d’étude « en ouvert ». La participation dépendait de l’âge (plus de 18 ans), du nombre de CAG et d’un « score d’indépendance » spécialisé qui fait partie de l’échelle Unified Huntington’s Disease Rating Scale (UHDRS). Certains participants étaient présymptomatiques, et d’autres présentaient des symptômes précoces de la MH.

Tout le monde s’est rendu en clinique au début de l’étude pour une première perfusion de tanruprubart, une deuxième 5 ou 6 jours plus tard, puis à nouveau toutes les 2 semaines pendant jusqu’à 6 mois. Ensuite, les perfusions ont été arrêtées, mais les participants ont eu des visites de suivi régulières pendant 3 mois supplémentaires afin de continuer à étudier la sécurité et les effets du médicament. Lors de certaines visites, ils ont donné des échantillons de sang ou de liquide céphalo-rachidienLiquide céphalo-rachidien Un liquide clair produit par le cerveau, entourant et soutenant le cerveau et la moelle épinière., ou ont réalisé des tests de mouvement et de réflexion.

Comme c’était la première fois que le tanruprubart était testé chez des personnes atteintes de MH, l’objectif principal (le but principal) de l’étude était d’évaluer la sécurité et la tolérance. Chaque étude clinique doit rapporter quels effets indésirables ou événements médicaux graves chaque participant a connus, et si quelqu’un a choisi d’arrêter pour ces raisons.

En plus de la sécurité, l’étude a enregistré la quantité de tanruprubart retrouvée dans l’organisme et combien de temps il y restait, et a examiné si le médicament fonctionnait comme prévu. Pour cela, les chercheurs ont mesuré les niveaux de différentes protéines, comme C1q, l’interrupteur « marche » du marquage immunitaire que le tanruprubart bloque, ainsi que d’autres éléments de la machinerie de marquage. L’étude a aussi mesuré les niveaux de NfL, qui peut être un signe de dommages aux neurones.

Toutes ces mesures et observations sont détaillées dans cette nouvelle publication, alors voyons ce que les chercheurs ont trouvé.

Effets indésirables et un tir au but réussi

Les principaux résultats étaient que le tanruprubart semblait sûr chez les personnes atteintes de MH, et que les effets indésirables étaient globalement gérables. Tous les participants ont développé une éruption cutanée inconfortable ou prurigineuse après la première perfusion du médicament. On leur a proposé des solutions pour prévenir ou apaiser l’éruption lors des injections suivantes, mais ils en ont eu moins besoin au fil du temps.

Quand un médicament agit sur le système immunitaire, il peut y avoir un risque de déclencher des symptômes de type auto-immun. Dans cette étude, ces effets sont apparus chez quelques personnes qui présentaient déjà des signes d’un système immunitaire très actif avant même de recevoir le médicament. Trois personnes ont quitté l’étude pour cette raison, mais leurs symptômes ont disparu après l’arrêt du médicament, ce qui est une bonne nouvelle.

Un autre résultat important est que le tanruprubart a fait ce pour quoi il avait été conçu, en diminuant les niveaux de C1q et d’autres protéines impliquées dans le marquage et l’élagage des synapses. En théorie, cela signifie que la microglie aurait dû consacrer moins d’énergie à élaguer les connexions entre neurones !

Certaines données étaient moins claires. Un biomarqueur de la santé globale du cerveau, appelé NfL, présentait des niveaux assez variables, donc cette partie était difficile à interpréter. En général, on espérerait que les niveaux de NfL diminuent si la santé du cerveau s’améliorait, mais il n’y avait pas de tendance nette suggérant que cela s’était produit.

Certains systèmes coupent plus que d’autres

Quand les as des maths d’Annexon ont analysé les données, ils ont fait ce qu’on appelle une analyse post-hoc, ou après coup. Ils ont réparti les personnes participant à l’essai en deux groupes selon le niveau d’activité de certaines parties de leur système immunitaire au début de l’étude. Ils ont mesuré les niveaux de protéines du système du complément, et ont vu que certaines personnes avaient déjà une activation immunitaire plus élevée, tandis que d’autres en avaient moins. Autrement dit, certaines personnes ont commencé l’étude avec un système d’élagage plus hyperactif que d’autres.

Ces participants qui avaient au départ des niveaux plus élevés d’activité du complément semblaient tirer un bénéfice clinique possible du tanruprubart. Sur les 9 mois de l’étude, leurs performances aux tests de mouvement et de réflexion, ainsi que leurs capacités au quotidien, sont restées stables par rapport à ce que prédisent des études qui suivent des personnes atteintes de MH dans le temps. Cela a été mesuré via un score combiné appelé cUHDRS et une mesure du fonctionnement au quotidien appelée Total Functional Capacity (TFC).

Il est très important de noter que ces résultats reposaient sur seulement 12 personnes dans le groupe « complément élevé » et 11 personnes dans le groupe « complément faible », ce qui est un effectif très réduit. Cette étude n’était pas non plus conçue pour mesurer si le médicament apportait un bénéfice ; elle se concentrait sur la sécurité. Comme nous continuerons de le répéter à chaque annonce de données à petite échelle, des résultats précoces prometteurs justifient un optimisme prudent et appellent à des études plus vastes.

Alors… qu’est-ce qui bloque ?

Comme nous l’avons dit d’emblée, cet article fait suite à des nouvelles de 2022. C’est une chose d’annoncer les résultats principaux : qu’un médicament est sûr, qu’il fonctionne comme prévu dans l’organisme et qu’il montre un potentiel de bénéfice. C’en est une autre de plonger dans les détails et de publier ces résultats dans une revue évaluée par les pairs – un effort coordonné qui peut parfois s’étaler sur des années.

En fait, il existe tout un secteur (appelé communications médicales) consacré au processus de publication des essais cliniques, afin de garantir que les résultats scientifiques, surtout ceux impliquant des participants humains, soient rapportés de manière exacte, complète et réfléchie. Ça peut sembler anticlimatique en 2026, mais quand une publication voit le jour, nous pensons que ça mérite d’être souligné.

Il y a beaucoup de raisons pour lesquelles des entreprises peuvent choisir de ne pas concentrer leurs efforts dans une direction particulière (comme la MH), même quand les données sont prometteuses. Le financement et les priorités stratégiques jouent un rôle : il est extrêmement coûteux de mener un médicament de la découverte jusqu’à l’approbation, et il faut parfois le soutien d’une entreprise plus grande pour mener un essai plus important.

L’hyperactivation du système du complément est une caractéristique d’autres maladies, et Annexon a donné la priorité aux tests du tanruprubart chez des personnes atteintes d’affections comme le syndrome de Guillain-Barré, où il a aussi montré des résultats encourageants ; la MH est donc peut-être simplement reléguée au second plan.

Easter eggs et points à retenir

En résumé, les principaux résultats de cet article – que le tanruprubart semble sûr, qu’il fonctionne comme prévu et qu’il est prometteur dans un petit groupe de personnes atteintes de MH – peuvent sembler être de vieilles nouvelles, mais il est important de reconnaître la publication de ces résultats.

Si tu as l’œil très affûté pour les infos sur la MH (et si tu as repéré ça, on est sincèrement impressionnés), tu as peut-être remarqué quelque chose d’étrange. Dans les communications publiques d’Annexon et dans les bases de données d’essais cliniques, cette étude était étiquetée Phase 2 ou Phase 2a, alors que la publication récente la qualifie de Phase 1b. Ce n’est pas un essai différent – c’est simplement que les définitions des phases ne sont pas totalement standardisées et peuvent un peu se chevaucher selon les conventions de reporting, les registres et les publications. On ne sait pas encore clairement quelle phase viendrait ensuite.

Enfin, dans une correspondance récente avec des représentants de l’entreprise, HDBuzz a appris qu’Annexon reste impliquée dans la MH ; nous espérons donc en entendre davantage sur les plans concernant le tanruprubart dans un avenir proche.

Résumé

• Une étude récemment publiée a testé le tanruprubart (ANX005), un médicament qui cible le système immunitaire dans la MH.
• Le médicament bloque C1q, une protéine d’une partie du système immunitaire, appelée complément, qui aide à marquer les synapses pour qu’elles soient éliminées par des cellules de soutien.
• Dans la MH, ce système peut devenir hyperactif, entraînant un « élagage » excessif des connexions entre neurones et une communication cérébrale perturbée.
• L’essai a inclus 28 personnes atteintes de MH et a utilisé un protocole en ouvert (tout le monde a reçu le médicament). Le but principal était de tester la sécurité et de comprendre s’il atteignait bien sa cible.
• Le tanruprubart était globalement sûr, même si tous les participants ont eu une éruption cutanée après la première perfusion, et que quelques-uns ont développé des effets indésirables de type auto-immun, qui se sont ensuite résolus.
• Le médicament a réduit avec succès les niveaux de C1q et de protéines associées du complément, montrant qu’il atteignait bien sa cible.
• Dans un sous-groupe de participants ayant des systèmes d’élagage hyperactifs, il y avait des indices de stabilité clinique, mais les effectifs étaient très faibles.
• Malgré des résultats précoces prometteurs, aucun essai plus vaste dans la MH n’a suivi.
• Annexon s’est concentrée sur d’autres maladies (comme le syndrome de Guillain-Barré), où le médicament a aussi montré des résultats encourageants.
• L’entreprise dit rester impliquée dans la MH, mais les plans futurs ne sont pas clairs.