La preuve par l’édition : découpage des données sur la pridopidine

Depuis le début des années 2000, la pridopidine fait l’objet de recherches en tant que traitement de la maladie de Huntington (MH). L’essai de phase 3 le plus récent, appelé PROOF-HD, qui visait à déterminer si la pridopidine pouvait améliorer les signes et les symptômes de la maladie de Huntington, n’a pas atteint ses principaux objectifs. En outre, nous avons appris cet été que l’Agence européenne des médicaments (EMA) n’avait pas accepté la demande de Prilenia de commercialiser la pridopidine pour le traitement de la maladie d’Alzheimer en Europe.

Bien que nous connaissions les résultats de l’étude PROOF-HD depuis un certain temps, il est important de souligner une nouvelle étape importante de la recherche : la publication des résultats de l’essai dans une revue médicale. La publication des données d’un essai clinique peut prendre du temps, surtout dans une revue prestigieuse comme Nature Medicine, où les résultats de l’étude PROOF-HD ont été publiés.

Il s’agit d’une occasion importante pour les chercheurs impliqués dans cet essai clinique d’exposer tous les détails et de partager des analyses détaillées qui peuvent aider à déterminer les prochaines étapes pour un médicament. Voyons maintenant ce que rapportent les chercheurs de l’étude PROOF-HD.

Ce que le journal ajoute

Prilenia a partagé publiquement les données de l’étude PROOF-HD au cours des dernières années, lors de conférences sur la maladie de Parkinson et d’autres événements liés à la recherche. Cet article récent réitère les points principaux : dans l’ensemble, la pridopidine n’a pas amélioré la façon dont les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer fonctionnent ou se déplacent, par rapport à un placebo.

Comme toute publication d’essai clinique, celle-ci examine les détails des données, y compris les cas de problèmes de sécurité et d’effets secondaires. Il est important de noter que la pridopidine reste sûre et qu’elle est bien tolérée par la grande majorité des participants.

Ce qui est le plus remarquable dans cet article, c’est qu’il met l’accent sur les analyses qui répartissent les participants en différents groupes, en fonction des autres types de médicaments qu’ils prenaient pendant leur participation. Comme dans la plupart des essais sur la MH, le projet PROOF-HD a permis aux participants de continuer à prendre des médicaments pour contrôler la chorée, comme la tétrabénazine et la deutétrabénazine, et des médicaments qui peuvent aider à traiter à la fois la chorée et les symptômes comportementaux, comme la rispéridone et l’olanzapine – parmi beaucoup d’autres. Ces médicaments anti-dopaminergiques (ADM) sont couramment utilisés pour gérer les différents mouvements et les symptômes psychiatriques de la maladie de Huntington.

Lorsque Prilenia a analysé les données uniquement de ceux qui ne prenaient pas d’ADM (moins de la moitié des participants), ils ont observé certaines tendances potentielles. À partir d’environ six mois et jusqu’à environ un an, ceux qui prenaient de la pridopidine et pas d’ADM semblaient faire légèrement mieux que ceux qui prenaient un placebo dans certains tests cliniques de fonctionnement, de mouvement et de réflexion. Mais à la fin de l’étude (environ 18 mois), ce n’était plus le cas – les résultats des deux groupes avaient diminué à peu près dans les mêmes proportions.

Exploiter les données pour en savoir plus

Cet article récent met fortement l’accent sur la façon dont les données ont été découpées, coupées en dés et examinées sous de multiples angles afin de vérifier tout indice indiquant que la pridopidine pourrait être prometteuse pour certaines personnes atteintes de la maladie de Huntington. Ils ont utilisé des mathématiques et des statistiques spécialisées pour poser davantage de questions sur l’ensemble du groupe de participants, ainsi que sur ceux qui prenaient des ADM.

Par exemple, si l’on considère les résultats obtenus à l’aide d’un score clinique à multiples facettes qui combine des informations provenant de plusieurs tests couvrant l’ensemble des symptômes de la maladie (le cUHDRS), quel est le pourcentage de personnes dont l’état s’est amélioré de 5 % ou plus ? Plus de personnes dans le groupe pridopidine ont atteint ce seuil que dans le groupe placebo, mais selon les participants et les moments analysés, ce résultat n’était pas toujours très net. Sous d’autres angles mathématiques, les tests individuels de mouvement et de mémoire ont également donné des résultats assez mitigés.

Certaines de ces analyses ont été planifiées dès le départ (pré-spécifiées), tandis que d’autres ont été décidées ultérieurement (post hoc). Le document indique clairement que les résultats doivent être interprétés avec prudence – et l’interprétation est en fait difficile. Certaines tendances prometteuses ont été observées chez une minorité de participants qui ne prenaient pas de médicaments courants pour gérer les symptômes de la maladie de Parkinson. Mais en raison de la petite taille des groupes, les auteurs déclarent que « les résultats n’ont pas la puissance nécessaire pour étayer des conclusions définitives », ce qui signifie que les résultats doivent être pris avec une grande pincée de sel.

Progrès dans la publication

L’étude PROOF-HD a été conçue pour déterminer si la pridopidine est sûre et si elle est efficace pour ralentir le déclin des fonctions et des symptômes de mouvement chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington. Malheureusement, l’étude n’a pas atteint ses objectifs primaires ou secondaires, c’est-à-dire ses objectifs généraux. Compte tenu des tendances positives observées chez une partie des participants à l’essai, il est possible qu’une autre étude portant sur un segment différent de la population atteinte de la maladie de Parkinson (ceux qui ne gèrent pas leurs symptômes avec des ADM) soit prometteuse, ou que de petits changements soient plus significatifs au fil du temps. C’est cet espoir qui a porté la pridopidine pendant 20 ans d’études, dans le cadre d’essais variant les schémas posologiques, les populations de malades chroniques et les mesures des résultats, à la recherche de preuves de ses bienfaits. C’est cet espoir qui pousse Prilenia et son partenaire Ferrer à poursuivre leurs plans de développement.

Même lorsque les études sur les traitements expérimentaux de la maladie d’Alzheimer ne donnent pas les résultats escomptés, la publication est l’étalon-or pour un partage responsable des données au sein de la communauté scientifique. Le processus de publication – qui peut parfois prendre des années – permet d’examiner, d’analyser et de présenter soigneusement toutes les données pertinentes. Un article sur un essai clinique est le fruit des efforts des chercheurs, des cliniciens et des scientifiques de l’industrie qui ont mené l’étude, ainsi que des réviseurs externes et des comités de pilotage, auxquels participent souvent des membres de la communauté.

Espoir et variabilité humaine

La publication est également l’occasion de rédiger un article qui stimule l’élan, dans ce cas en se concentrant sur un sous-ensemble de données. Les ADM comprennent un grand nombre de médicaments utiles pour gérer toute une série de symptômes de la maladie d’Alzheimer, des mouvements et comportements indésirables aux troubles du sommeil et à l’anxiété. Chaque individu réagit différemment aux médicaments qui lui sont prescrits, en particulier au fur et à mesure de l’évolution d’une maladie aussi complexe que la MH. Ce document souligne que les ADM, bien qu’importants pour la gestion de la MH, introduisent un degré de variabilité dans les tests conçus pour mesurer les changements dans les mouvements, la motivation et la résolution de problèmes. En bref, les êtres humains et la santé sont complexes.

L’espoir est qu’un médicament réellement efficace puisse surmonter cette variabilité. Certains scientifiques et médecins pensent que si certains sous-groupes de personnes peuvent bénéficier de la pridopidine, des recherches supplémentaires devraient clarifier lesquels et déterminer la meilleure façon de mesurer un changement significatif. D’autres s’interrogent sur le bien-fondé de la poursuite des essais. Ce qui est clair, c’est l’énorme contribution de la communauté des personnes atteintes de la maladie de Parkinson : les nombreuses personnes courageuses qui ont participé à l’étude PROOF-HD et à d’autres essais sur la pridopidine, dont certaines ont eu l’impression que le médicament avait changé leur vie.

Résumé

• La pridopidine est testée pour la MH depuis plus de 20 ans ; l’essai de phase 3 PROOF-HD n’a pas atteint ses principaux objectifs.
• Le médicament était sûr et bien toléré, mais n’a pas montré de bénéfice global par rapport au placebo.
• Les analyses de sous-groupes ont laissé entrevoir des améliorations à court terme chez les participants ne prenant pas de médicaments anti-dopaminergiques, mais celles-ci se sont estompées au bout de 18 mois.
• Les résultats étant exploratoires et non définitifs, ils doivent être interprétés avec prudence.
• La publication dans Nature Medicine met à disposition l’ensemble des données, garantissant ainsi la transparence et l’apprentissage pour la communauté de la MH.