Premier participant traité dans un essai pionnier de cellules souches neurales pour la maladie de Huntington

La maladie de Huntington (MH) entraîne la perte de cellules dans le striatum, une zone du cerveau qui joue un rôle important dans le mouvement, la cognition et le comportement. Depuis des décennies, les chercheurs explorent une approche thérapeutique qui semble intuitive : est-il possible de remplacer ou de soutenir les cellules cérébrales vulnérables qui disparaissent au fur et à mesure de la progression de la MH ? Cette stratégie, connue sous le nom de transplantation cellulaire, vise à restaurer ou à renforcer les circuits cérébraux affectés par la maladie.

Un nouvel essai clinique testant la transplantation de cellules souches neurales pour la MH a franchi une étape importante : le premier participant a maintenant reçu le traitement expérimental. L’étude, appelée REGEN4HD, représente la première fois que cette thérapie particulière, nommée hNSC-01, est testée chez des personnes atteintes de la MH.

Bien que l’essai soit principalement conçu pour évaluer la sécurité, il représente une avancée significative pour cette approche thérapeutique. Découvrons ensemble les détails de cette nouvelle étude.

Qu’est-ce que le hNSC-01 ?

Le hNSC-01 est une thérapie à base de cellules souches neurales. Les cellules souches neurales sont des cellules immatures qui peuvent se transformer en types de cellules spécialisées qui composent le cerveau et le système nerveux. Les chercheurs espèrent que les cellules souches transplantées pourraient aider à réparer les circuits cérébraux endommagés, à soutenir les cellules nerveuses existantes ou potentiellement à remplacer certaines des cellules perdues au cours de la MH.

Les cellules seront implantées directement dans le striatum, une région profonde du cerveau qui est l’une des premières à être touchées chez les personnes porteuses de la mutation génétique de la MH.

L’idée derrière ce traitement est que les cellules souches neurales transplantées pourraient remplacer les neurones perdus chez les personnes atteintes de la MH. Elles pourraient également libérer des facteurs de soutien capables d’aider à protéger les cellules cérébrales existantes, de réduire l’inflammation ou d’améliorer la communication au sein des réseaux cérébraux.

Une première étude chez l’humain

Comme cette étude est la première fois que le hNSC-01 est administré à des humains, l’objectif principal n’est pas de déterminer si ce traitement fonctionne, mais s’il est sûr pour les personnes atteintes de la MH.

L’étude de phase 1b/2a prévoit de recruter 21 participants âgés de 18 à 65 ans ayant une MH confirmée génétiquement. Tous les participants recevront le traitement ; il n’y a pas de groupe placebo à ce stade.

Les chercheurs augmenteront progressivement l’étendue et la dose du traitement à travers quatre groupes (appelés cohortes d’étude) dans la partie Phase 1b de l’essai :

• La cohorte A recevra une faible dose dans un seul côté du cerveau.
• La cohorte B recevra une faible dose dans les deux côtés du cerveau.
• La cohorte C recevra une dose moyenne dans les deux côtés du cerveau.
• La cohorte D recevra une dose élevée dans les deux côtés du cerveau.

Cette approche par étapes est courante dans les essais cliniques de phase précoce et permet aux chercheurs d’identifier d’éventuels problèmes de sécurité avant de passer à des doses plus élevées ou de traiter davantage de personnes.

La phase 1b est suivie d’une phase 2a pour tester quelle dose pourrait être la plus sûre pour les personnes traitées, ainsi que pour voir précocement si le traitement peut améliorer les signes et les symptômes de la MH.

L’étude est menée à l’Université de Californie, Irvine, via la clinique UCI Alpha, avec le soutien de l’Institut californien pour la médecine régénérative (CIRM). L’essai est dirigé par la professeure Leslie Thompson, chercheuse de longue date sur la MH.

Que vont mesurer les chercheurs ?

L’accent principal de l’essai est mis sur la sécurité et la tolérance. Les investigateurs surveilleront de près les participants pour détecter d’éventuels effets secondaires liés à la fois aux cellules implantées et à la procédure chirurgicale utilisée pour les administrer dans le striatum — qu’il s’agisse de réactions immunitaires, de modifications des analyses de sang, de changements neurologiques ou de chutes physiques. La sécurité sera évaluée de près au cours des premières semaines suivant la chirurgie, avec un suivi à plus long terme s’étendant sur au moins un an.

Bien que l’étude ne soit pas conçue pour prouver l’efficacité, les chercheurs chercheront également des indices précoces des effets du hNSC-01 sur la biologie de la MH en collectant un large éventail de mesures exploratoires.

Celles-ci incluent des mesures des symptômes moteurs à l’aide du score moteur total de l’échelle d’évaluation unifiée de la maladie de Huntington (TMS) ; des évaluations du fonctionnement quotidien à l’aide de la Capacité Fonctionnelle Totale (TFC) ; des tests de réflexion, notamment le Mini-Mental State Examination et le test de lecture de mots de Stroop ; des études détaillées de la structure cérébrale par IRM et TEP ; ainsi que des mesures de biomarqueurs dans le sang et le liquide céphalorachidien (LCR). Parmi ces biomarqueurs figurent la chaîne légère de neurofilament (NfL), un marqueur de lésion des cellules cérébrales, et la proenképhaline (PENK), qui est censée refléter plus spécifiquement la santé des neurones du striatum particulièrement vulnérables dans la MH.

Bien que ces mesures ne fournissent pas de preuve définitive de l’efficacité du traitement, elles pourraient aider les chercheurs à comprendre si les cellules transplantées influencent la progression de la MH.

Pourquoi est-ce important ?

Le remplacement cellulaire et les approches de médecine régénérative sont depuis longtemps considérés comme des stratégies prometteuses pour la MH, mais ils ont également posé des défis. Au fil des ans, les chercheurs ont exploré diverses approches de transplantation, notamment des greffes de tissus fœtaux et des cellules souches fœtales. Certaines études antérieures suggéraient que les cellules transplantées pouvaient survivre dans le cerveau MH, mais des défis techniques, éthiques et pratiques ont limité un développement plus large.

Les progrès de la biologie des cellules souches et de leur fabrication ont ravivé l’intérêt pour le domaine de la transplantation dans les maladies neurodégénératives. Les approches modernes permettent de produire des produits cellulaires plus standardisés et sont soumises à des mesures de contrôle qualité rigoureuses qui n’étaient pas disponibles lors du lancement des premières études de transplantation. L’étude REGEN4HD fait partie de cette nouvelle génération d’efforts en médecine régénérative, alors nous croisons les doigts pour obtenir le meilleur résultat possible.

Un optimisme prudent

Aussi passionnante que soit cette étape, il est important de garder les pieds sur terre. De nombreuses thérapies expérimentales qui semblent prometteuses dans les études en laboratoire ne deviennent pas finalement des traitements réussis. Les essais de phase précoce sont conçus principalement pour répondre à des questions sur la sécurité, le dosage et la faisabilité, et non sur l’efficacité d’une thérapie.

Le traitement du premier participant doit sans doute être considéré comme le début d’un long processus plutôt que comme l’arrivée d’un nouveau traitement. Les chercheurs espèrent collecter les principales données de l’étude d’ici la mi-2028, mais les participants continueront d’être suivis pendant plusieurs années encore, l’étude complète devant s’achever en 2031. Il faudra probablement plusieurs années avant que les chercheurs ne disposent d’assez de données pour comprendre la sécurité du hNSC-01 chez l’humain et savoir si des études plus vastes sont justifiées.

Néanmoins, arriver au stade clinique est une réussite très importante. Chaque nouvelle stratégie thérapeutique testée chez l’humain aide à approfondir notre compréhension de la MH et rapproche le domaine de traitements efficaces. Pour l’instant, la communauté MH suivra de près les premiers participants courageux qui entament ce voyage pionnier dans la thérapie par cellules souches neurales.

Résumé :

• Le premier participant a reçu sa dose dans REGEN4HD, un essai clinique testant une thérapie par cellules souches neurales appelée hNSC-01 chez des personnes atteintes de la MH.

• Le hNSC-01 consiste en des cellules souches neurales implantées directement dans le striatum, une région du cerveau particulièrement touchée par la MH.

• Les chercheurs espèrent que les cellules transplantées pourront soutenir les cellules cérébrales vulnérables, réparer les circuits cérébraux endommagés ou potentiellement remplacer certaines des cellules perdues pendant la progression de la maladie.

• REGEN4HD est une étude de phase 1b/2a recrutant 21 participants atteints de la MH. Tous les participants recevront le traitement, avec des doses augmentant progressivement à travers quatre cohortes d’étude dans la phase 1b, suivies du test de la dose la plus élevée semblant sûre dans la phase 2a.

• L’objectif principal de l’essai est de déterminer si le traitement et la procédure chirurgicale sont sûrs et bien tolérés.

• Les chercheurs collecteront également des mesures exploratoires, notamment des évaluations cliniques, de l’imagerie cérébrale et des biomarqueurs tels que NfL et PENK, pour rechercher des signes précoces d’activité biologique.

• La transplantation cellulaire est explorée comme thérapie potentielle de la MH depuis des décennies, mais les progrès de la technologie des cellules souches et de leur fabrication ont ravivé l’intérêt pour cette approche de médecine régénérative.

• Bien que le traitement du premier participant soit une étape importante, l’étude n’en est qu’à ses débuts.