Prix HDBuzz 2025 : Quand l’équipe de réparation s’effondre : comment la huntingtine élargie perturbe la réparation de l’ADN

Chaque cellule de notre corps répare en permanence les dommages causés à l’ADN au cours de notre vie. À l’instar d’une ville qui envoie des équipes pour réparer les routes et les lignes électriques, nos cellules s’appuient sur des protéines spécialisées pour maintenir notre code génétique en bon état.

La protéine huntingtine (HTT) est un peu un mystère lorsqu’il s’agit de comprendre précisément les nombreuses fonctions auxquelles elle participe. Toutefois, certains indices ont permis d’établir son lien avec la réparation de l’ADN. Dans cette étude menée par le groupe du Dr Guo Min-Li, les chercheurs se sont appuyés sur ces indices pour découvrir plus de détails sur la protéine HTT : ils ont découvert son implication dans l’équipe de réparation de l’ADN de la cellule et comment cette équipe se désagrège lorsque la protéine HTT est élargie dans la maladie de Huntington (MH). Il en résulte des lésions de l’ADN non contrôlées, l’activation des alarmes immunitaires internes de la cellule et, finalement, la mort cellulaire, ce qui suggère que HTT est un acteur clé de la réparation de l’ADN. Entrons dans l’étude.

Travailleurs de la cellule, unissez-vous !

La maladie d’Alzheimer est causée par une expansion du code ADN dans une section répétitive de lettres C-A-G du gène HTT. Cette expansion modifie la protéine HTT, produisant une version toxique plus longue appelée HTT expansée.

Si les scientifiques savent depuis longtemps que la version élargie est nocive, les chercheurs n’ont pas encore découvert exactement comment l’expansion perturbe les nombreux rôles de la HTT dans le fonctionnement des cellules et ce qui se passe lorsque ces rôles ne sont pas remplis.

La répétition élargie n’est pas stable et peut s’allonger dans certains types de cellules, en particulier dans le cerveau, par un processus appelé expansion somatique. Cela signifie que des versions encore plus étendues de la protéine HTT sont produites dans ces cellules également.

Les scientifiques se sont intéressés aux lésions de l’ADN et à la façon dont la réparation de l’ADN fonctionne chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington. L’une des façons dont l’ADN peut être endommagé est appelée rupture de double brin. Il s’agit d’un dommage grave où les deux brins de l’ADN sont coupés, comme lorsqu’un arbre qui tombe détruit une ligne électrique ou bloque une route. Pour réparer ces cassures, la cellule recrute des protéines de réparation de l’ADN. Pour réparer ces cassures, l’équipe de protéines collabore, chaque protéine ayant des tâches et des responsabilités spécifiques. Dans cette étude, les chercheurs se sont concentrés sur trois membres de cette équipe de réparation de l’ADN dans la maladie de Huntington :

EXO1 – une protéine qui coupe les extrémités cassées de l’ADN pour les préparer à la réparation. Imaginez un débutant enthousiaste muni d’un marteau-piqueur ou d’une hache, capable de façonner le site en vue d’une réparation correcte, mais ayant besoin d’être guidé pour éviter de trop couper.

MLH1- travaille avec son partenaire PMS2 pour aider à coordonner la réparation de l’ADN et à maîtriser le découpage de l’ADN effectué par EXO1. MLH1 est comme un membre expérimenté de l’équipe qui contrôle le débutant et s’assure que le projet de réparation reste sur la bonne voie.

HTT – le grand patron lui-même ! Selon cette étude, HTT se trouve sur le site de réparation de l’ADN. Il veille au bon fonctionnement de toute l’équipe en donnant des ordres et en interagissant directement avec EXO1 pour contrôler son activité. HTT contacte également MLH1 pour que l’équipe puisse terminer le travail correctement.

Quand l’équipe de réparation s’effondre

Que se passe-t-il donc lorsque l’HTT est élargie dans la maladie de Huntington ? Dans une cellule saine, l’HTT est comme le grand patron d’un site de réparation très actif, qui veille à ce que l’équipe de réparation de l’ADN travaille en harmonie. Pour étudier comment cela change dans la MH, les chercheurs ont eu recours à la « co-immunoprécipitation », une façon élégante de dire qu’ils ont retiré la HTT des cellules pour voir quelles autres protéines étaient présentes. Dans les cellules de souris et les cellules humaines sans expansion de la maladie, EXO1 et MLH1 ont été trouvées ensemble avec HTT, ce qui indique que l’équipe travaille en étroite collaboration.

Cependant, lorsqu’ils ont examiné des cellules cérébrales de souris ainsi que des cellules humaines avec l’expansion HD, l’équipe de réparation ne se trouvait nulle part à proximité de l’HTT expansée. Dans ces cellules, le HTT expansé semble être un fainéant et ignore ses responsabilités en matière de contrôle d’EXO1. Il n’entre pas non plus en contact avec MLH1, ce qui entraîne l’effondrement de l’ensemble de l’équipe de réparation.

Sans son chef, EXO1 coupe les extrémités de l’ADN de manière trop agressive, laissant le site de réparation en mauvais état. Les chercheurs ont constaté que MLH1 abandonne, un peu comme s’il quittait le travail, ce qui affaiblit encore l’ensemble de l’opération de réparation. Dans les modèles cellulaires humains et murins évalués par les chercheurs, ce double coup a laissé des extrémités d’ADN cassées signalées par un marqueur de dommages à l’ADN appelé γ-H2AX et un tas de « débris » d’ADN éparpillés autour du site de travail.

Aie, ce cGAS-STINGS

Pour une cellule, des « débris » d’ADN en vrac, c’est comme trouver des matériaux suspects jetés au milieu de la ville ; cela déclenche les alarmes du système immunitaire. L’HTT élargie étant incapable de coordonner l’équipe de réparation et la cellule étant pleine de fragments d’ADN cassés, elle déclenche la voie de signalisation cGAS-STING. Cette voie est un système de réponse intégré qui détecte normalement l’ADN étranger, comme celui des virus ou des bactéries. Lorsqu’elle est déclenchée, elle lance une réponse inflammatoire à ces « envahisseurs ». Dans la MH, la cellule considère les débris d’ADN comme étrangers et la réponse induite par cGAS-STING déclenche la destruction et la mort de la cellule.

Les chercheurs ont testé cette hypothèse sur plusieurs modèles. Ils ont utilisé des cellules de souris dans une boîte de Pétri avec l’expansion HD, des cellules humaines de patients HD et des cellules de souris ressemblant à des neurones. Dans tous les cas, les cellules avec l’expansion HTT présentaient des niveaux plus élevés de « débris » d’ADN et donc d’activation de la voie cGAS-STING, ce qui entraînait la mort cellulaire. Lorsqu’ils ont supprimé cGAS ou STING de la cellule, les alarmes se sont tues, l’inflammation a diminué et la survie cellulaire s’est améliorée ! Des observations similaires ont été faites lors de l’élimination d’EXO1, avec l’avantage supplémentaire d’une diminution des « débris » d’ADN.

Ces résultats montrent que la HTT élargie est incapable de coordonner EXO1 et MLH1. Cette incapacité ne laisse pas seulement les dommages à l’ADN non réparés, mais déclenche aussi activement la voie cGAS-STING, ce qui peut entraîner la mort cellulaire.

Des bouts de ficelle sur le site de réparation de HTT

Où cela nous mène-t-il et que signifient ces résultats pour les travaux futurs ? Cette étude offre une nouvelle explication de la manière dont la HTT élargie contribue à endommager les cellules dans la maladie de Huntington. Le HTT expansé ne parvient pas à accomplir une tâche essentielle en matière de réparation de l’ADN, mais beaucoup de choses restent encore inconnues. Si le HTT expansé désorganise l’équipe de réparation de l’ADN au niveau des cassures de l’ADN double brin, nous ne savons pas encore si ou comment ce problème peut contribuer à l’expansion somatique, un processus considéré comme le moteur de la progression de la maladie de Huntington.

Une autre question ouverte est de savoir quand cette défaillance dans la réparation de l’ADN se produit. L’échec de la coordination de la réparation de l’HTT expansée se produit-il dès la naissance, ajoutant lentement du stress aux cellules des personnes atteintes de la maladie de Huntington, ou apparaît-il soudainement après un certain stade de la maladie ou un élément déclencheur ? Nous ne savons toujours pas si cette perturbation due à l’expansion de l’HTT est un processus progressif ou si elle s’accélère à des moments précis de la maladie.

D’un point de vue thérapeutique, ces résultats ouvrent des questions et des possibilités intéressantes. Le fait de cibler l’activation de la voie cGAS-STING pourrait-il contribuer à prévenir l’activation immunitaire néfaste et la mort cellulaire dans la maladie d’Alzheimer ? En outre, que signifient ces résultats pour les approches d’abaissement de la HTT actuellement testées en clinique ?

Le défi à relever consiste à limiter les dommages causés par la HTT élargie tout en préservant les fonctions essentielles de la protéine HTT normale. En découvrant un rôle potentiel de l’HTT dans la réparation de l’ADN, cette étude souligne à quel point il est essentiel d’élucider la biologie fondamentale de l’HTT. Chaque nouvelle découverte jette les bases qui, à terme, ouvriront la voie à d’éventuelles thérapies capables de modifier l’évolution de la maladie d’Alzheimer.

TL;DR : Les principaux enseignements

• Le problème : dans la maladie de Huntington, la protéine HTT élargie perd certaines de ses fonctions normales. L’un des rôles récemment identifiés de la protéine HTT est de superviser la réparation de l’ADN et de veiller à ce que les protéines de réparation de l’ADN travaillent ensemble pour réparer les cassures de l’ADN en toute sécurité. En l’absence de HTT et de sa supervision, la réparation de l’ADN se déroule mal.
• L’idée : La HTT élargie ne peut pas contrôler EXO1 ni stabiliser MLH1, ce qui entraîne un découpage excessif des extrémités de l’ADN au cours de la réparation de l’ADN et une défaillance de la coordination de la réparation. Cela crée des fragments d’ADN errants ou des « débris » dans la cellule, que celle-ci prend pour une infection. Ces « débris » d’ADN déclenchent la voie immunitaire cGAS-STING, provoquant une inflammation nocive et la mort des cellules.
• L’avancée : Les chercheurs ont montré que HTT joue un rôle direct dans une voie particulière de réparation des dommages à l’ADN, appelée réparation des cassures double brin, en interagissant avec MLH1 et EXO1.
• En laboratoire : Cette chaîne d’événements a été observée dans plusieurs systèmes, notamment dans des lignées cellulaires humaines et de souris, ainsi que dans des cellules de souris semblables à des neurones. Dans tous les cas, le mHTT a entraîné des dommages plus importants à l’ADN, plus de « débris » d’ADN et une activation immunitaire plus forte.
• L‘éteindre: L’inactivation de cGAS, STING ou EXO1 a permis de réduire les fragments d’ADN, de calmer la réponse immunitaire et d’améliorer la survie des cellules.
• Pourquoi c’est important : Ces travaux établissent un lien entre la réparation défectueuse de l’ADN et l’activation immunitaire dans la maladie de Huntington et soulignent l’implication critique de la HTT dans la réparation de l’ADN. Les thérapies qui abaissent l’HTT doivent trouver le juste milieu entre la préservation de la fonction et le bénéfice thérapeutique.

En savoir plus :

« Mutant huntingtin protein induces MLH1 degradation, DNA hyperexcision, and cGAS-STING-dependent apoptosis »,(open access).

Rencontrez le lauréat du concours d’écriture HDBuzz 2025

Mustafa Mehkary est candidat au doctorat à l’université de Toronto et étudie la biologie de la maladie de Huntington, en se concentrant sur le ciblage de la réparation de l’ADN et de l’expansion somatique en vue d’un bénéfice thérapeutique. Mustafa est également le fondateur de la Huntington’s Disease Society of Pakistan, qui s’efforce d’apporter un soutien et des ressources aux familles pakistanaises atteintes de la maladie de Huntington.

Cette année, le prix HDBuzz vous est offert par la Hereditary Disease Foundation (HDF), qui parraine le concours de cette année.