Deux oiseaux d’une pierre : les médicaments réduisant HTT ciblent aussi les expansions CAG

La réduction de la huntingtine (HTT) et l’expansion somatique ont été deux des sujets les plus brûlants de la recherche sur la maladie de Huntington (MH) au cours de la dernière décennie. Des travaux récents d’une équipe du Massachusetts General Hospital ont révélé un chevauchement fortuit entre les deux – certains médicaments réduisant HTT peuvent également aider à réguler l’expansion continue des répétitions CAG. Apparemment, cela pourrait permettre aux chercheurs de faire d’une pierre deux coups avec un seul médicament. Mais l’histoire ne s’arrête pas là.

L’expansion CAG cause la toxicité

La répétition CAG dans le gène HTT est l’acteur néfaste conduisant à la MH. Cette répétition peut s’étendre dans certaines cellules au fil du temps, un phénomène biologique connu sous le nom d’expansion somatique. Nous avons beaucoup parlé de l’expansion somatique récemment, dont vous pouvez en savoir plus dans cet article récent.

Une hypothèse actuelle sur la façon dont l’expansion CAG qui cause la MH rend les gens malades est un processus en 2 étapes. Dans ce modèle, premièrement, la longueur CAG héritée s’étend lentement dans certaines cellules au fil du temps. Deuxièmement, une fois que la longueur CAG atteint un seuil, la toxicité dans la cellule est déclenchée, conduisant à la mort. Ce processus ne semble pas se produire dans toutes les cellules, c’est pourquoi certains scientifiques pensent que seules certaines cellules, comme les cellules cérébrales, tombent malades et meurent dans la MH.

Cibler les modificateurs pour contrôler la toxicité

En 2015, une vaste étude a été publiée par le Consortium des Modificateurs Génétiques de la Maladie de Huntington (GeM-HD), un collectif de scientifiques qui ont mis en commun leurs idées et leurs ressources pour essayer de comprendre pourquoi des personnes ayant le même nombre de CAG pourraient développer des symptômes plus tôt ou plus tard dans la vie. Cette étude a examiné l’ensemble du patrimoine génétique de plus de 4 000 personnes atteintes de la MH. Cette étude a identifié des gènes qui peuvent influencer le moment où les symptômes de la MH pourraient commencer. Ils ont appelé ces gènes qui modifient l’âge d’apparition des « modificateurs », puisqu’ils modifient le moment où quelqu’un montrera des signes de la maladie.

Beaucoup de gènes modificateurs ont des liens avec la façon dont l’ADN est réparé et semblent influencer l’expansion de la répétition CAG dans le gène de la MH. Une idée clé qui est ressortie de l’équipe GeM-HD et des études ultérieures est que les personnes qui ont des changements dans ces modificateurs que les scientifiques prédisent ralentiront l’expansion somatique, semblent développer la MH plus tard.

Certains chercheurs pensent que si nous pouvons contrôler les modificateurs pour que l’expansion somatique soit ralentie, nous pourrions empêcher la deuxième étape du processus de la MH – la toxicité et la mort cellulaire. Pour cette raison, beaucoup de scientifiques ont étudié les gènes modificateurs qui contrôlent l’expansion somatique. Un tel groupe est dirigé par Jim Gusella, qui était l’une des personnes clés de l’article GeM-HD de 2015.

Une étude récemment publiée, menée par Zach McLean du groupe de Jim, détaille quelque chose de très curieux. Ils ont remarqué que les médicaments qui peuvent réduire les niveaux de HTT ont également des effets hors cible sur les modificateurs qui contrôlent l’instabilité somatique.

Médicaments réduisant HTT

Les médicaments réduisant HTT testés dans cette étude actuelle sont le branaplam et le risdiplam. Ces médicaments sont des petites molécules qui peuvent être prises par voie orale. Les deux sont un type de médicament appelé modulateurs d’épissage – ils fonctionnent en introduisant un signal d’arrêt au milieu du message HTT. La cellule lit ce signal d’arrêt, voit qu’il est mal placé et n’a pas de sens, et ne se donne pas la peine de transformer le message en protéine.

Vos yeux se sont peut-être écarquillés en voyant le nom branaplam. C’est le même médicament qui a été testé dans l’essai VIBRANT-HD de Phase 2 qui a échoué chez Novartis. Nous avons précédemment écrit sur l’arrêt de cet essai pour des raisons de sécurité.

Le risdiplam est un médicament approuvé par les agences utilisé pour le traitement de l’amyotrophie spinale (SMA). Pour cette maladie, il fonctionne en augmentant les quantités d’une protéine qui manque aux personnes atteintes de SMA. Le risdiplam, vendu sous le nom d’Evrysdi, a été approuvé par la FDA en août 2020 et l’Agence européenne des médicaments (EMA) en mars 2021. Le risdiplam a été approuvé pour la SMA dans plus de 80 pays.

Fait intéressant, le risdiplam réduit également HTT. Cela signifie que des personnes prennent en toute sécurité un médicament réduisant HTT depuis plusieurs années. Cependant, ces personnes n’ont pas la MH, ce qui pourrait faire une différence.

La capacité à cibler n’égale pas la spécificité

Une chose à noter à propos de certains modulateurs d’épissage oraux qui réduisent HTT est qu’ils ne sont pas spécifiques. Ils ne sont pas conçus pour cibler uniquement et spécifiquement HTT. Ils fonctionnent en incluant des morceaux de message, comme des signaux d’arrêt, pour de nombreux gènes différents. Ces effets hors cible ont amené les scientifiques à soupçonner qu’ils pourraient avoir des conséquences imprévues.

Pour mieux comprendre ces conséquences imprévues, l’équipe a ajouté du branaplam et du risdiplam à des cellules en culture. Ce qu’ils ont trouvé était tout à fait fortuit ! Il s’avère que le branaplam et le risdiplam réduisent tous deux HTT et peuvent également ralentir le taux d’expansion CAG. C’est parce que ces médicaments ciblent également un gène appelé PMS1. PMS1 se trouve être l’un de ces modificateurs qui a été identifié dans l’étude GeM-HD. On pense que moins les gens ont de PMS1, plus tard ils commencent à montrer des symptômes de la MH.

Dans les cellules en culture, le branaplam et le risdiplam semblent ralentir l’expansion somatique de HTT en incluant un signal d’arrêt prématuré dans le message PMS1. À cause de cela, la cellule réduit les quantités de PMS1 de la même manière qu’elle réduit HTT. Avec moins de PMS1, il y a moins d’expansion CAG dans HTT. Très fortuit !

Tous les modulateurs d’épissage ciblant HTT ne fonctionneront pas de la même manière

L’équipe derrière cette étude note qu’il y a des différences entre le branaplam et le risdiplam. Alors que le branaplam cible plus HTT que PMS1, le risdiplam fait l’inverse ; le risdiplam cible plus PMS1 que HTT. De plus, les effets du branaplam sur l’expansion somatique semblent ne se produire que par PMS1, mais le risdiplam a des effets sur l’expansion en dehors de PMS1.

Donc bien que les deux médicaments ciblent HTT et PMS1, ils ont chacun des effets uniques. Cela signifie qu’ils pourraient aussi cibler d’autres gènes différemment. Ajoutant à cette complexité, ces médicaments fonctionnent en reconnaissant l’orthographe dans le code génétique. Puisque nous avons tous de petits changements dans notre orthographe génétique qui nous rendent uniques, ils peuvent fonctionner différemment chez différentes personnes. Cette étude souligne la prudence nécessaire à cause de cela.

Un autre médicament similaire qui n’a pas été testé dans cette étude est le PTC-518. Ce médicament fonctionne de manière très similaire et est actuellement testé dans un essai de Phase 2 par PTC Therapeutics. Nous ne pouvons rien déduire sur le PTC-518 de ce nouveau travail car il n’était pas inclus dans l’étude actuelle. Donc nous ne savons pas exactement à quel point il est similaire ou différent du branaplam ou du risdiplam.

PMS1 est-il la nouvelle cible à battre ?

Cette nouvelle étude renforce PMS1 comme cible potentielle à poursuivre pour traiter la MH afin de réduire l’expansion somatique. Cependant, les chercheurs doivent être prudents lorsqu’ils ciblent des gènes qui contrôlent l’expansion somatique. Ces gènes régulent également la façon dont notre ADN est réparé, ce qui est crucial pour maintenir l’intégrité de notre séquence génétique et prévenir le cancer.

Les chercheurs doivent aussi d’abord déterminer combien réduire PMS1, ou d’autres gènes qui contrôlent l’expansion somatique. Ils doivent trouver le juste équilibre pour les réduire suffisamment pour ralentir l’expansion somatique et fournir un bénéfice thérapeutique. Cette étude n’a évalué PMS1 que dans des cellules en culture. Cela devrait passer aux modèles de souris ensuite.

Cela signifie-t-il une résurgence pour le branaplam ?

Tu te demandes peut-être si ces nouvelles données signifient que le branaplam revient dans les essais cliniques pour la MH. La réponse courte – non. Bien qu’il n’y ait pas de plans immédiats pour tester le branaplam en clinique pour la MH, d’autres modulateurs d’épissage avancent. Nous pouvons encore apprendre beaucoup sur les modulateurs d’épissage réduisant HTT qui avancent en étudiant le branaplam en laboratoire.

En étudiant le branaplam et d’autres médicaments avec des mécanismes d’action similaires, nous pouvons avoir une meilleure idée de leurs similitudes et de leurs différences. En sachant cela, et en étudiant lesquels fonctionnent mieux, cela peut aider à identifier d’autres médicaments avec des effets plus spécifiques sur les cibles choisies. Cela peut aussi nous aider à comprendre comment nous pouvons réduire les effets secondaires indésirables.

Donc bien que cette étude ait identifié un effet secondaire positif d’un modulateur d’épissage réduisant HTT, cela ne signifie pas qu’il revient en clinique. Cependant, savoir que les médicaments réduisant HTT peuvent aussi cibler l’expansion somatique pourrait informer les essais en cours et futurs utilisant cette classe de médicaments, menant peut-être au développement de médicaments qui font d’une pierre deux coups.

En savoir plus

• Les modulateurs d’épissage ciblent PMS1 pour réduire l’expansion somatique de la répétition CAG associée à la maladie de Huntington (accès libre)