Corriger la recette : réduire une tranche de huntingtine

Une nouvelle étude montre que réduire un fragment nocif du message de la huntingtine (Htt1a) est efficace pour réduire les symptômes liés à la HD chez les souris, plus encore que le ciblage de la HTT pleine longueur. Cela suggère que les stratégies visant à réduire HTT1a pourraient être préférables !

Que sont les transcrits d’ARN ?

Ton corps fonctionne en suivant un flux simple d’informations génétiques. En 1957, Francis Crick a décrit cela comme le processus fondamental de la biologie : l’ADN se réplique et sert de modèle pour créer l’ARN, et l’ARN est ensuite utilisé pour fabriquer des protéines. Les messages d’ARN – appelés transcrits – sont des molécules utilisées comme instructions pour fabriquer des protéines. Pense à l’ADN comme aux ingrédients individuels écrits, à l’ARN comme à la recette, et aux protéines comme au plat terminé.

Les scientifiques s’intéressent particulièrement à l’ARN quand il s’agit de traiter des maladies dont les causes génétiques sont connues. Au lieu d’essayer de se débarrasser des protéines nocives après qu’elles ont déjà été fabriquées, il peut être plus efficace d’empêcher leur fabrication dès le départ. Cela implique de cibler les molécules d’ARN avant qu’elles ne soient jamais utilisées pour fabriquer des protéines.

Cette idée est particulièrement importante pour la maladie de Huntington (HD), car les chercheurs explorent des moyens de cibler l’ARN qui porte les instructions pour fabriquer la huntingtine (HTT), dans le but de produire moins de protéine toxique et ainsi d’améliorer les symptômes.

HTT1a : un fragment toxique

La HD est causée par une section répétée étendue des lettres d’ADN C-A-G dans le gène HTT. Ce gène étendu produit une version anormale de la protéine HTT, avec un segment extra-long qui la fait se replier incorrectement. Au lieu de faire son travail normal, la protéine mal repliée devient collante et commence à s’agglomérer, endommageant les neurones et accélérant les symptômes. Pense à cela comme suivre une recette de tarte au citron vert où une instruction est accidentellement répétée encore et encore : ajouter une cuillère à café de sel la rend savoureuse, mais vingt de plus vont ruiner la tarte.

Mais ce n’est pas toute l’histoire. La mutation génétique n’affecte pas seulement la protéine finale – elle peut aussi interférer avec la façon dont les instructions du gène (ARN messager, ou ARNm) sont fabriquées. Parfois, les instructions sont coupées prématurément, ce qui produit une version plus courte du message HTT appelée HTT1a. Cela crée une version minuscule et potentiellement plus nocive de la protéine huntingtine. Cette protéine HTT1a plus courte s’agglomère encore plus facilement et peut causer encore plus de toxicité dans les cellules cérébrales. Imagine qu’en plus d’ajouter du sel de façon répétée, ta recette inclut des citrons verts entiers (peau comprise) en plus du jus de citron vert. À ce stade, toute la tarte est immangeable !

Tout cela peut sembler être une recette pour le désastre, mais cela indique aussi une solution possible. Au lieu d’essayer de réparer le produit final endommagé, les chercheurs vont directement à la source : l’ARNm, la recette elle-même.

siRNA : la gomme de la biologie

Le siRNA, ou petit ARN interférent, est un outil que les scientifiques utilisent pour réduire la quantité d’ARNm dans une cellule. En ciblant et en décomposant un ARNm spécifique, le siRNA empêche efficacement la production de certaines protéines. Si l’ARNm est la recette d’un plat, le siRNA agit comme un crayon qui efface certains mots d’ingrédients pour que tu doives simplement les sauter. Sans toutes les cuillères à soupe de sel supplémentaires et les citrons verts entiers, ta tarte se révélera comme prévu (espérons-le délicieuse).

Il n’est toujours pas clair si cibler la HTT pleine longueur, HTT1a, ou les deux améliorerait les résultats de la HD. Il existe actuellement plusieurs thérapies en développement qui utilisent ces différentes méthodes : AMT-130 (uniQure), ALN-HTT2 (Alnylam), et V0659 (Vico) ciblent à la fois la HTT pleine longueur et HTT1a, tandis que tominersen (Roche), votoplam (Novartis), et SKY-0515 (Skyhawk) ne ciblent probablement que la HTT pleine longueur. Tominersen est la seule thérapie de réduction de HTT qui a été évaluée dans un essai clinique avancé (Phase 3) ; elle n’a montré aucun bénéfice, mais cela pourrait n’avoir rien à voir avec HTT1a.

Qu’est-ce qui a été étudié ?

Une étude publiée le mois dernier explore si les siRNA qui ciblent les transcrits de HTT pleine longueur ou de HTT1a peuvent améliorer les symptômes chez les souris HD, et si cibler l’un, l’autre, ou les deux fonctionne le mieux. Dans une étude antérieure des mêmes chercheurs, ils ont réduit les niveaux de ces messages génétiques en modifiant génétiquement les souris. Cependant, l’utilisation d’un médicament injectable a un plus grand potentiel d’adaptation à une utilisation réelle chez l’humain.

Les chercheurs ont conçu deux siRNA – un qui cible la HTT pleine longueur, et un ciblant HTT1a. Après avoir confirmé que ces siRNA fonctionnent, ils les ont injectés dans le cerveau de souris HD. Dans la recherche sur la HD, différents types de souris HD sont utilisés selon les caractéristiques qu’elles présentent. Celle qu’ils ont utilisée dans cette étude présente certaines caractéristiques de la HD qui progressent avec le temps, comme l’apparition d’agrégats de HTT, en particulier dans le noyau des cellules cérébrales, et un dysfonctionnement dans la façon dont les réseaux de gènes s’activent et se désactivent. Pour évaluer l’efficacité de cette approche, les chercheurs ont conçu une étude interventionnelle et organisé les souris en trois groupes principaux :

• Groupe précoce : injecté aux tout premiers stades de la maladie (2 mois) et analysé alors que les signes et symptômes s’aggravaient (6 mois)
• Groupe double : injecté aux stades précoce et moyen de la maladie (2 et 6 mois) et analysé au pic des symptômes (10 mois)
• Groupe tardif : injecté au stade moyen de la maladie (6 mois) et analysé au pic des symptômes (10 mois)

Ces groupes ont été comparés pour voir si un traitement plus précoce, plus tardif, ou un dosage répété conduisait à de meilleurs résultats.

Mise en lumière de l’hippocampe

Après avoir injecté chaque cohorte de souris avec les siRNA conçus pour cibler Htt pleine longueur ou Htt1a, ils ont attendu plusieurs mois et mesuré la quantité de protéine HTT et HTT1a dans différentes parties du cerveau. Comparé aux souris non traitées, ils ont constaté que les deux étaient plus efficaces dans l’hippocampe, la partie du cerveau responsable de l’émotion et de la mémoire.

Ce n’est généralement pas là que la pathologie de la HD est étudiée ; la recherche se concentre habituellement sur le striatum, qui contrôle principalement le fonctionnement moteur et exécutif. Bien que les chercheurs aient examiné le striatum, ils n’ont observé que des réductions modestes de HTT et aucun changement dans les niveaux de HTT1a. Mais la HD affecte tout le cerveau, et les scientifiques suivent souvent les données là où elles les mènent ! Parce que leurs résultats les ont conduits à l’hippocampe, il est devenu le centre d’intérêt pour le reste de l’étude.

Bien que les deux siRNA aient réduit la protéine dans l’hippocampe, cibler Htt1a avait un avantage supplémentaire : cela a retardé l’agglomération de la protéine HTT. Il y avait moins d’agrégats formés, et pour les souris du groupe de traitement Double, les agrégats dans le noyau n’apparaissaient pas du tout. Dans l’ensemble, seul le traitement HTT1a semblait réduire à la fois la quantité et la gravité des accumulations de protéines toxiques dans l’hippocampe.

Les deux traitements ont eu un effet positif sur l’activité génétique liée à la HD chez les souris des cohortes Précoce et Double, bien que le siRNA Htt1a ait eu un effet plus prononcé. Cependant, le groupe Tardif a montré peu de bénéfice du traitement et certains signes de la maladie peuvent même s’être aggravés. Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que cette approche fonctionne mieux lorsqu’elle est administrée tôt, et semble être moins efficace si elle est commencée plus tard dans la progression de la maladie.

Pourquoi est-ce important ?

Cette étude montre que la façon dont les protéines HTT pleine longueur et HTT1a sont impliquées dans la formation d’agrégats de HTT est complexe et peut différer selon le type de cellule cérébrale impliqué (hippocampe versus striatum). Cependant, la plupart des bénéfices observés dans les expériences qu’ils ont menées proviennent de la réduction de HTT1a, ce qui devrait être pris en compte lors de la conception de thérapies pour la HD. Dans l’ensemble, cela suggère que les futurs traitements pourraient fonctionner mieux s’ils réduisent à la fois HTT et HTT1a, ou s’ils sont conçus pour cibler spécifiquement HTT1a chez l’humain.

Résumé

• Dans la HD, l’ARN défectueux peut produire à la fois la protéine huntingtine complète et une version plus courte et plus toxique appelée HTT1a, qui contribue à la toxicité de HTT et à l’apparition des symptômes.
• Dans cette étude, les chercheurs ont développé des traitements par siRNA qui ont réduit les niveaux de HTT et HTT1a dans le cerveau des souris, réduit l’agglomération de protéines toxiques et amélioré l’activité génétique anormale de la HD.
• Cibler HTT1a était plus efficace que cibler la HTT pleine longueur.
• Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que réduire HTT1a est important, et les futures thérapies pourraient fonctionner mieux en ciblant HTT1a directement ou à la fois HTT et HTT1a ensemble.