Étiqueter les déchets : renouvellement de la huntingtine toxique

Quand il s’agit de nettoyer le bazar créé par la huntingtine mutante (HTT), on pense souvent à envoyer une aide extérieure dans le cerveau, sous forme de médicaments qui abaissent la HTT ou d’oligonucléotides antisens (ASO). On oublie facilement que notre corps a ses propres équipes de nettoyage et systèmes d’élimination des déchets, chargés de retirer les protéines toxiques et agrégées.

Dans une étude récente, des équipes dirigées par le Dr Aaron Ciechanover au Technion – Israel Institute of Technology et le Dr Huu Phuc Nguyen à la Ruhr-Universität Bochum, en Allemagne, ont montré que bloquer deux sites précis sur la protéine HTT l’empêche d’être étiquetée comme un déchet et empêche le système naturel d’élimination des déchets du cerveau de la débarrasser. Cette étude suggère qu’on peut favoriser une meilleure élimination de la HTT toxique en lui ajoutant davantage d’« étiquettes de déchet », pour que le cerveau sache qu’il faut sortir les poubelles !

Le système intégré de recyclage et d’élimination des déchets du corps

Les cellules de notre corps disposent d’un système d’élimination des déchets pour retirer les protéines endommagées ou mal repliées avant qu’elles ne deviennent un problème. Ces protéines sont marquées par une étiquette appelée « ubiquitine » (prononcée « you-BIK-wih-tin »), qui les destine à l’élimination.

Imagine que les cellules de notre corps sont comme des entrepôts très actifs. Marquer les protéines avec de l’ubiquitine, c’est comme coller des post-it orange vif sur des colis abîmés ou inutiles pour que l’équipe de nettoyage sache qu’il faut les jeter. Sans ces post-it, les colis inutiles s’accumulent sur le sol de l’entrepôt, gênent le passage et entravent le bon fonctionnement de l’entrepôt.

De la même façon, perturber le système de marquage par l’ubiquitine peut entraîner l’accumulation de protéines-déchets dans les cellules, puis la formation d’amas appelés agrégats protéiques, qui peuvent avoir des effets toxiques sur les cellules.

Les protéines sont constituées de longues chaînes de briques élémentaires appelées acides aminés, et seuls certains acides aminés de la séquence peuvent être marqués par l’ubiquitine. Imagine que chaque colis n’a que certains emplacements de marquage où l’on peut coller les post-it d’élimination.

Dans cette étude, les auteurs ont examiné les effets de la modification de deux de ces sites de marquage dans la protéine HTT toxique, les acides aminés 6 et 9, afin qu’ils ne puissent plus être marqués par l’ubiquitine et destinés à l’élimination. Désormais, ces post-it orange vif n’ont plus nulle part où se coller.

Mauvaise élimination des déchets = plus gros tas d’ordures

Les scientifiques ont créé deux modèles de souris MH : l’un avec le système normal de marquage par l’ubiquitine toujours en place (Q134^KK) et l’autre où les acides aminés 6 et 9 ont été modifiés pour qu’ils ne puissent plus être marqués pour l’élimination (Q134^RR).

Ils ont comparé les souris pour voir comment cette « grève des éboueurs » affectait les propriétés de la protéine HTT toxique. Sans marquage par l’ubiquitine, les souris Q134^RR avaient des niveaux plus élevés de HTT toxique mutante. De plus, leurs agrégats de HTT mutante étaient plus gros. Sans étiquettes suffisantes pour marquer la protéine comme un déchet, elle commence à s’accumuler et à devenir un obstacle pour la cellule.

Plus de déchets = progression plus rapide de la maladie

Les souris Q134^RR , qui ne pouvaient pas étiqueter la HTT mutante comme un déchet, présentaient une diminution plus importante du poids de leur cerveau que les souris Q134^KK. Cela signifie qu’il y a davantage de dégénérescence et de perte de tissu cérébral. Il y avait aussi beaucoup plus d’inflammation chez ces souris que chez les souris Q134^KK .

Les chercheurs ont aussi réalisé des tests pour évaluer la fonction motrice des souris, par exemple en mesurant combien de temps elles peuvent rester sur une tige rotative, en analysant leur démarche, et en enregistrant les tremblements et les mouvements pendant le sommeil. Les souris Q134^RR ont développé des problèmes de mouvement plus tôt, et leurs symptômes ont progressé plus vite que chez les souris Q134^KK .

Enfin, les chercheurs ont aussi examiné comment les niveaux d’expression des gènes changeaient lorsque la HTT mutante n’était pas étiquetée comme un déchet. Autrement dit, ils ont étudié comment des réseaux de gènes sont anormalement activés ou désactivés par rapport à des souris témoins.

Chez les souris Q134^RR , davantage de gènes étaient affectés, conduisant à une forme plus sévère de la maladie, plus proche de ce qu’on observe chez les personnes atteintes de MH. Ces données soulignent à nouveau que bloquer l’action de l’équipe de nettoyage du corps est néfaste dans la MH.

Qu’est-ce que cela signifie pour la MH ?

Cette étude met en évidence l’importance de l’équipe de nettoyage naturelle du corps pour aider à prévenir une accumulation excessive de HTT mutante. Quand la HTT mutante ne peut plus être étiquetée pour l’élimination, la maladie s’aggrave de façon spectaculaire.

Cela suggère que trouver un moyen d’encourager nos équipes de nettoyage à faire des heures sup’ pourrait être bénéfique. Fait intéressant, un médicament approuvé par la FDA appelé desonide a déjà montré qu’il favorise le marquage de la HTT par l’ubiquitine et qu’il réduit la toxicité de la HTT mutante. La prochaine étape serait d’essayer d’ajouter davantage d’étiquettes de déchet à la HTT mutante, pour voir si cela pourrait ralentir les effets de la MH.

Résumé :

• Le corps a sa propre équipe de nettoyage pour les protéines dysfonctionnelles ou indésirables.
• La HTT mutante a tendance à former des amas (agrégats), ce qui nécessite un nettoyage pour éviter un dysfonctionnement de la cellule.
• On peut ajouter des étiquettes (ubiquitine) pour marquer la HTT mutante en vue de son élimination.
• Supprimer l’emplacement où ces étiquettes sont ajoutées a entraîné l’accumulation de HTT mutante, ce qui a aggravé les symptômes chez des souris MH.
• Marquer la HTT mutante avec l’ubiquitine est extrêmement important pour aider à éliminer cette protéine toxique, et si on peut stimuler encore davantage l’équipe de nettoyage naturelle du corps, cela pourrait être bénéfique pour la MH.