Mai 2026 : Ce mois-ci dans la recherche sur la maladie de Huntington

Mai a été un mois de dynamisme clinique et de profondeur moléculaire. Les données à long terme de l’essai votoplam ont continué à renforcer la confiance dans ce programme, l’histoire de l’AMT-130 a pris un tournant international significatif, et trois articles de science fondamentale nous ont donné de nouvelles façons de penser la manière dont le cerveau gère, et gère mal, la huntingtine (HTT) toxique. Voyons ce que nous avons appris ce mois-ci !

Thèmes qui ont unifié le mois

La protéine huntingtine : pas seulement une cible, mais tout un écosystème

Trois articles ce mois-ci ont examiné la HTT sous différents angles. Les données cliniques du votoplam ont montré que sa réduction pourrait ralentir la progression de la maladie. L’étude sur l’ubiquitine a montré que lorsque le système de nettoyage naturel du cerveau ne peut pas marquer la HTT pour l’élimination, la maladie s’aggrave considérablement. Et l’étude sur l’siARN a montré que cibler le fragment HTT1a plus court et plus toxique est plus efficace que de cibler la HTT pleine longueur. Ensemble, ces travaux suggèrent que la forme de la HTT est importante, et que la vitesse à laquelle le cerveau l’élimine l’est aussi.

Le paysage réglementaire est en pleine refonte

Mai a apporté deux nouvelles réglementaires allant dans des directions différentes. L’AMT-130 poursuit une nouvelle voie via la MHRA du Royaume-Uni après une interaction compliquée avec la FDA, tandis que la demande européenne de pridopidine, retirée il y a six mois, a discrètement clos ce chapitre pour l’instant. Avoir des informations précises et complètes sur les deux est exactement ce que HDBuzz existe pour fournir.

La MH affecte plus d’une personne

Pour le deuxième mois consécutif, une étude sur les soins nous a rappelé que la portée de la MH s’étend au-delà de la personne porteuse du gène. Une étude néerlandaise a demandé aux familles et aux soignants professionnels à quoi ressemblaient réellement les « bons soins » et a constaté que la réponse est plus compliquée que toute liste de contrôle ne peut le saisir.

Comprendre la biologie de la HD

Corriger la recette : réduire une tranche de huntingtine

Une nouvelle étude a demandé si cibler la HTT pleine longueur ou le fragment HTT1a plus court et plus toxique réduisait plus efficacement les signes de la maladie chez les souris MH. Ils ont constaté que la HTT1a est la cible la plus importante. En utilisant l’siARN (une gomme moléculaire qui empêche la fabrication de protéines spécifiques), les chercheurs ont injecté l’un ou l’autre traitement à des souris MH. Les deux ont réduit la protéine dans l’hippocampe, mais seul le traitement HTT1a a réduit de manière significative l’agrégation de protéines toxiques et corrigé les changements d’activité génique liés à la maladie.

Le timing était crucial. Les souris traitées tôt ou deux fois s’en sont beaucoup mieux sorties que celles traitées plus tard. Cela renforce l’idée que les thérapies de réduction de la HTT conçues pour cibler, ou du moins inclure, la HTT1a pourraient être plus efficaces que celles qui ne le font pas.

Étiqueter les déchets : renouvellement de la huntingtine toxique

Vos cellules ont une équipe de nettoyage qui marque les protéines endommagées avec un pense-bête moléculaire appelé ubiquitine, les désignant pour l’élimination. Une nouvelle étude a examiné ce qui se passe lorsque la HTT toxique ne peut plus être marquée. La réponse est que les choses s’aggravent considérablement.

Les souris qui ne pouvaient pas marquer leur HTT toxique avec de l’ubiquitine présentaient des agrégats protéiques plus importants, plus d’inflammation cérébrale et une progression plus rapide des symptômes moteurs. Le côté encourageant est que si le renforcement du système d’ubiquitine accélère l’élimination de la HTT, cela pourrait être une voie thérapeutique.

Un médicament déjà approuvé appelé désonide a montré une certaine capacité à promouvoir ce marquage, et l’étude suggère de tester si l’ajout de plus d’« étiquettes de déchets » à la HTT toxique pourrait ralentir la maladie.

Des intrus dans le cerveau : ce qu’un modèle porcin révèle sur les cellules immunitaires dans la MH

Les modèles murins ne peuvent pas capturer tout ce qui se passe dans le cerveau humain. Une nouvelle étude s’est tournée vers un modèle porcin de MH génétiquement modifié et a découvert quelque chose que les souris ne pouvaient pas nous dire sur la MH. Les chercheurs ont constaté que les lymphocytes T cytotoxiques, qui sont les tueurs entraînés du système immunitaire, envahissaient le cerveau et se regroupaient près des neurones.

Normalement, la barrière hémato-encéphalique maintient ces cellules à l’extérieur. Mais chez les porcs atteints de MH, les microglies (les cellules immunitaires résidentes du cerveau) libéraient un signal appelé CCL8 qui agissait comme une invitation, laissant entrer les lymphocytes T.

Lorsque des cellules cérébrales de souris ont été modifiées pour produire du CCL8, les lymphocytes T sont entrés et ont aggravé la perte neuronale. Le blocage du CCL8 a inversé l’effet. C’est une voie thérapeutique potentielle passionnante, bien que beaucoup plus de travail soit nécessaire pour établir si cela fonctionne chez l’homme.

Mises à jour des essais cliniques

Deux ans après : Nouvelles données d’extension à long terme de PIVOT-HD pour le Votoplam

De nouvelles données de PTC Therapeutics offrent le premier aperçu sur deux ans des participants à l’extension à long terme de PIVOT-HD, l’essai de phase 2 du votoplam, qui est la pilule quotidienne qui réduit la HTT en redirigeant son message d’ARN pour l’élimination.

Les participants de stade 2 de l’HD-ISS recevant la dose de 10 mg ont montré un ralentissement de 52 % de la progression de la maladie sur le cUHDRS par rapport à une cohorte d’histoire naturelle appariée de ENROLL-HD ; la dose de 5 mg a montré un ralentissement de 28 %. Ce schéma dose-dépendant est exactement ce que l’on espérerait voir. Le NfL, un marqueur de lésions des cellules nerveuses, est également resté en dessous de la ligne de base à 24 mois pour les deux doses. C’est significatif car le NfL augmente généralement avec le temps à mesure que la MH progresse.

Pour les participants de stade 3, le tableau reste incomplet : PTC n’a décrit que des « signaux potentiels » et la ventilation par sous-échelle n’a pas encore été rapportée. Certaines données sont encore en attente, comme les niveaux de protéine HTT à 24 mois, les données complètes du stade 3 et les résultats d’IRM cérébrale, attendus lors d’une réunion scientifique plus tard cette année.

L’essai de phase 3 INVEST-HD de Novartis recrute actuellement des personnes ayant un TFC = 13 et des signes moteurs précoces.

Une deuxième voie : uniQure prévoit un dépôt réglementaire pour AMT-130 au Royaume-Uni

Le 30 avril 2026, uniQure a annoncé une réunion de pré-soumission réussie avec la MHRA du Royaume-Uni et prévoit de soumettre une demande formelle d’autorisation de mise sur le marché au troisième trimestre 2026, basée sur des données de phase 1/2 sur trois ans montrant un ralentissement d’environ 75 % de la progression de la maladie à forte dose.

C’est important car la MHRA opère indépendamment de la FDA, qui avait demandé plus tôt cette année un nouvel essai randomisé, contrôlé par placebo, avant de faire avancer l’AMT-130 sur la voie réglementaire. Différentes agences peuvent, et le font, parvenir à des conclusions différentes à partir des mêmes données.

Il est également à noter que le Dr Vinay Prasad, le directeur du CBER qui s’est le plus opposé à l’AMT-130, a quitté la FDA le 30 avril et que son poste au sein de l’agence est actuellement vacant.

Les données sur quatre ans de l’AMT-130 et une réunion de type B de la FDA sur la conception de la phase 3 sont toutes deux attendues au troisième trimestre 2026. Nous suivrons cela de près.

Demande européenne de pridopidine : un retrait discret

Ce mois-ci, nous avons rapporté que Prilenia a retiré sa demande d’autorisation de mise sur le marché européenne pour la pridopidine (Nurzigma) le 7 novembre 2025.

En juillet 2025, le comité d’experts de l’EMA avait recommandé de refuser l’approbation, estimant que ni l’essai principal PROOF-HD ni son analyse de sous-groupe n’avaient démontré d’efficacité, et que la pridopidine ne remplissait pas les conditions pour la voie d’approbation conditionnelle. Prilenia a demandé un réexamen, puis s’est retiré avant sa conclusion.

Les personnes participant à des essais en cours ou à des programmes d’usage compassionnel ne sont pas affectées. La communauté de la MH mérite de savoir quand les processus réglementaires se terminent, dans un sens ou dans l’autre, c’est pourquoi nous le rapportons maintenant.

Vivre avec la MH

Le grand dilemme des soins : à quoi ressemblent les « bons » soins dans la maladie de Huntington

Une nouvelle étude des Pays-Bas a réuni 22 membres de familles et soignants professionnels de trois maisons de retraite spécialisées dans la MH pour demander : à quoi ressemblent réellement les bons soins ? Les deux groupes se sont mis d’accord sur l’essentiel, comme un personnel qualifié et continu ; une structure et une prévisibilité ; une attention à la nutrition et à la déglutition ; et des soins émotionnels qui traitent les résidents comme des individus.

Les familles ont également souligné à quel point la transition vers les soins résidentiels est généralement mal soutenue. L’étude met en évidence une lacune réelle : il n’existe toujours pas de définition cohérente et convenue de la qualité des soins dans la MH, et les étiquettes de « centre spécialisé » ne reflètent pas toujours la réalité quotidienne. Les recherches futures doivent écouter directement les personnes vivant avec la MH elles-mêmes.

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Résumé

• Une étude sur l’siARN a révélé que cibler la HTT1a réduisait l’agrégation de protéines toxiques et corrigeait les changements d’activité génique plus efficacement que de cibler la HTT pleine longueur, et qu’un traitement plus précoce était plus efficace
• Lorsque les souris MH ne pouvaient pas marquer la HTT toxique avec de l’ubiquitine pour l’élimination, la maladie progressait plus rapidement, suggérant que le renforcement du système de nettoyage naturel du cerveau pourrait être thérapeutique
• Un modèle porcin a révélé que des lymphocytes T cytotoxiques envahissaient le cerveau atteint de la MH via un signal CCL8 provenant des microglies, et que le blocage du CCL8 réduisait l’entrée des lymphocytes T et aggravait la perte neuronale, représentant une nouvelle voie thérapeutique possible, bien qu’encore précoce
• De nouvelles données sur 24 mois du votoplam ont montré un ralentissement de 52 % de la progression de la maladie chez les participants de stade 2 de l’HD-ISS à 10 mg, avec un NfL restant en dessous de la ligne de base ; INVEST-HD recrute actuellement
• uniQure prévoit de déposer une demande d’approbation auprès de la MHRA du Royaume-Uni pour l’AMT-130 au troisième trimestre 2026 ; les discussions réglementaires aux États-Unis et les données sur quatre ans sont toutes deux attendues au troisième trimestre 2026
• La demande européenne de pridopidine a été retirée en novembre 2025 suite à la recommandation de l’EMA de refuser l’approbation
• Une étude néerlandaise a révélé que les bons soins pour la MH dépendent d’un personnel qualifié, d’une structure, d’une harmonie émotionnelle et d’un environnement familial, mais que des normes cohérentes pour des soins de qualité dans la MH font défaut