Skyhawk annonce des résultats encourageants à 12 mois pour le médicament oral SKY-0515 contre la maladie de Huntington

Skyhawk Therapeutics a annoncé par communiqué de presse de nouvelles données à 12 mois issues de son essai de Phase 1/2 du SKY-0515, un traitement oral expérimental pour la maladie de Huntington (MH). Les derniers résultats prolongent largement les tendances positives précédemment rapportées à des moments antérieurs, apportant une assurance supplémentaire que le médicament continue de fonctionner comme prévu tout en restant généralement sûr et bien toléré.

Bien que ces résultats soient encourageants, ils proviennent d’une étude précoce relativement petite. L’essai de Phase 2/3 FALCON-HD, plus large, est maintenant en cours et sera essentiel pour déterminer si le SKY-0515 peut réellement ralentir la progression de la maladie chez les personnes atteintes de MH. Voyons ce que cette dernière mise à jour nous apprend et quelle est la suite pour ce médicament.

Une approche différente pour réduire la huntingtine

Le SKY-0515 est un médicament réducteur de huntingtine qui peut être pris sous forme de comprimé quotidien. C’est enthousiasmant pour la communauté MH car c’est une approche beaucoup moins contraignante pour les participants à l’essai comparée à de nombreux autres médicaments réducteurs de huntingtine qui doivent être administrés par chirurgie cérébrale ou injections dans le liquide céphalorachidien.

Le SKY-0515 fonctionne en modifiant la façon dont les molécules de message génétique, appelées ARN, sont traitées à l’intérieur des cellules. Essentiellement, ils fonctionnent en disant à la cellule d’arrêter de fabriquer la protéine en ajoutant un signal d’arrêt moléculaire. Ce processus s’appelle l’épissage parce qu’il « épisse » ce signal d’arrêt, donc les médicaments qui fonctionnent ainsi sont appelés « modulateurs d’épissage ». C’est le même type de médicament que le votoplam, la thérapie testée par Novartis dans l’essai clinique de Phase 3 INVEST-HD.

Le SKY-0515 et le votoplam visent tous deux à réduire les niveaux de la forme étendue de la huntingtine, la version nocive de la protéine produite par le gène MH. Cependant, ils réduisent en fait à la fois les formes normale et étendue de la huntingtine, ils sont donc appelés médicaments réducteurs de huntingtine « totale ».

Le SKY-0515 réduirait également une deuxième cible appelée PMS1, qui est impliquée dans le processus d’expansion somatique. C’est le phénomène causant la croissance progressive des répétitions CAG dans certains types de cellules vulnérables au cours de la vie d’une personne atteinte de MH. Cette possible approche deux-en-un est un nouvel angle passionnant dans le domaine très actif des médicaments réducteurs de huntingtine actuellement en clinique – nous y reviendrons plus tard.

Un essai de Phase 1/2 pour tester le SKY-0515

L’étude de Phase 1/2 du SKY-0515 a été conçue pour évaluer la sécurité, la tolérabilité et les effets biologiques du médicament chez des volontaires sains et des personnes atteintes de la maladie de Huntington. Les derniers résultats proviennent de la Partie C, la portion de l’étude impliquant des personnes atteintes de MH à un stade précoce.

Dans la phase initiale de 84 jours contrôlée par placebo, les participants ont été assignés aléatoirement à recevoir soit le SKY-0515, soit un placebo. Après cette période, les participants sont entrés dans une étude d’extension en aveugle dans laquelle tous les participants ont reçu un traitement actif à dose faible ou élevée. Les nouvelles données reflètent jusqu’à 12 mois de traitement et incluent des participants supplémentaires qui ont initialement reçu un placebo avant de passer au SKY-0515. Il est important de noter que ces données sont comparées à une étude d’histoire naturelle qui suit des personnes atteintes de MH dans leur progression et leur vieillissement naturels, et non des personnes prenant un comprimé placebo.

Les chercheurs ont suivi une gamme de mesures tout au long de l’étude, notamment les niveaux de protéine huntingtine étendue, de PMS1 (cette protéine liée à l’expansion somatique des répétitions CAG), et des mesures cliniques telles que l’échelle composite unifiée d’évaluation de la maladie de Huntington (cUHDRS). Bien que la sécurité reste un objectif important des essais cliniques précoces, ces données à plus long terme peuvent fournir des informations précieuses sur le fait qu’un médicament fonctionne comme prévu et si les tendances cliniques encourageantes se maintiennent dans le temps.

Alors, que nous apprend cette dernière mise à jour avec les données à 12 mois ?

La réduction de la huntingtine reste forte

Le communiqué de presse le plus récent suggère que les données à 12 mois montrent que le SKY-0515 continue de réduire les niveaux de protéine huntingtine étendue dans le sang. Les participants recevant la dose la plus élevée ont eu des réductions d’environ 69 % de la huntingtine étendue après un an de traitement. C’est essentiellement inchangé par rapport aux réductions précédemment rapportées à des moments antérieurs, suggérant que l’effet est durable dans le temps.

L’entreprise a également rapporté des réductions de l’ARN messager de PMS1 allant jusqu’à 26 %. Pris ensemble, ces résultats indiquent que le médicament continue de fonctionner comme prévu, en réduisant ces deux cibles prévues tout au long de la première année de traitement.

Les scores cliniques restent encourageants

Les données peut-être les plus surveillées concernent la cUHDRS, un score clinique qui combine les résultats de nombreuses évaluations différentes du mouvement, de la pensée et des fonctions en une seule mesure couramment utilisée dans la recherche clinique sur la MH.

Selon le dernier communiqué de presse de Skyhawk, les participants recevant le SKY-0515 ont montré de petites améliorations par rapport à leurs scores cUHDRS de base tout au long de l’étude, avec des changements moyens allant de +0,31 à +0,38 points entre trois et douze mois.

L’entreprise a comparé ces résultats avec un ensemble de données de comparaison externe basé sur des participants des études observationnelles Enroll-HD et TRACK-HD. Cela leur permet de comparer à combien on s’attendrait que des personnes atteintes de MH progressent sur l’échelle cUHDRS dans la même période de temps. Ces données suggéraient que des personnes similaires devraient décliner d’environ 0,92 point sur douze mois.

Il est important de noter que le tableau global à douze mois ressemble beaucoup à ce qui a été observé à neuf mois. Plutôt que de s’estomper avec le temps, le signal semble globalement cohérent, les participants traités maintenant une séparation par rapport au déclin attendu de l’histoire naturelle.

L’entreprise a également rapporté des tendances favorables dans les quatre composantes qui contribuent à la cUHDRS : fonction motrice, fonctionnement quotidien, vitesse de traitement et performance cognitive.

Encourageant, mais pas encore définitif

Aussi positifs que ces résultats puissent paraître, il existe des limitations importantes. L’étude reste relativement petite, impliquant seulement quelques dizaines de participants. Les comparaisons cliniques sont faites par rapport à des ensembles de données d’histoire naturelle externes plutôt que par rapport à un grand groupe placebo concurrent suivi pendant une année complète. Cela signifie que les résultats ne peuvent pas encore nous dire de manière définitive si le SKY-0515 ralentit la progression de la MH.

Cependant, les résultats s’ajoutent à un schéma croissant émergeant de plusieurs programmes de réduction de la huntingtine. Les mises à jour récentes du programme votoplam de Novartis et de la thérapie génique AMT-130 d’uniQure ont également rapporté des tendances cUHDRS encourageantes. Bien que chaque programme utilise une technologie différente et que chaque ensemble de données ait des réserves importantes, voir des signaux similaires émerger à travers plusieurs approches de réduction de la huntingtine est encourageant pour le domaine et suggère que nous pourrions être sur la bonne voie.

La cohérence ne prouve pas que la réduction de la huntingtine est responsable des effets rapportés. Mais elle augmente la confiance que ces signaux méritent d’être suivis par des tests rigoureux dans des études plus larges. En fin de compte, seuls des essais de Phase 3 bien dimensionnés avec un plus grand nombre de participants suivis sur des périodes plus longues pourront déterminer si ces bénéfices apparents se traduisent par un véritable ralentissement de la progression de la maladie. De manière critique, nous avons maintenant des preuves à travers plusieurs essais que la réduction de la huntingtine semble être largement sûre avec les doses testées dans ces derniers essais.

La question PMS1

Un aspect intrigant du SKY-0515 est son effet sur PMS1. Au cours des dernières années, des preuves croissantes ont suggéré que l’expansion somatique pourrait jouer un rôle clé dans la conduite de la MH. PMS1 est l’une des plusieurs protéines de réparation de l’ADN impliquées dans ce processus. En réduisant les niveaux de PMS1, le SKY-0515 pourrait potentiellement influencer un deuxième mécanisme de la maladie au-delà de la production de huntingtine elle-même.

Cependant, une réserve importante demeure : nous n’avons actuellement aucune preuve directe que les réductions de PMS1 rapportées par le SKY-0515 ralentissent réellement l’expansion somatique dans le cerveau des personnes atteintes de MH, où nous espérerions voir cela se produire pour potentiellement avoir un impact significatif sur la pathologie causée par ce processus.

Mais ne pas avoir ces données n’est pas surprenant. Mesurer l’expansion somatique chez les personnes vivantes est extrêmement difficile, particulièrement dans le cerveau, où le processus est considéré comme le plus pertinent. En conséquence, la réduction de PMS1 par le SKY-0515 devrait probablement actuellement être considérée comme un effet biologique intéressant et potentiellement important plutôt qu’un mécanisme modificateur de la maladie prouvé.

L’une des questions clés pour le domaine sera de savoir comment les chercheurs tentent de mesurer et de valider cet aspect de l’activité du médicament dans les études futures. De nouveaux biomarqueurs capables de suivre l’expansion somatique pourraient éventuellement aider à répondre à la question de savoir si le ciblage de PMS1 contribue de manière significative au bénéfice clinique.

Perspectives d’avenir

Parallèlement à la mise à jour de Phase 1/2, Skyhawk a annoncé que la portion australienne et néo-zélandaise de son programme pivot FALCON-HD a terminé le recrutement six mois avant la date prévue, recrutant 144 participants. Incroyable ! L’étude mondiale FALCON-HD s’est également étendue à huit pays et vise à recruter environ 400 participants. Au total, les études de Skyhawk ont maintenant recruté plus de 175 personnes atteintes de MH.

Pour l’instant, le communiqué de presse relayant les nouvelles données à 12 mois renforce largement l’histoire qui a émergé lors des analyses antérieures : le SKY-0515 continue de réduire la huntingtine, continue de réduire PMS1, et continue de montrer des tendances cliniques encourageantes qui sont restées stables pendant un an de traitement. Excellente nouvelle pour la communauté MH.

La question de savoir si ces tendances représentent un véritable ralentissement de la progression de la MH par la réduction de la huntingtine et/ou l’impact sur l’expansion somatique reste la question critique à laquelle l’essai FALCON-HD en cours est conçu pour répondre.

Résumé

• Les nouvelles données à 12 mois de l’essai de Phase 1/2 de Skyhawk montrent que le SKY-0515 continue de réduire les niveaux de huntingtine étendue d’environ 69 %, avec des effets restant stables sur un an de traitement et aucun nouveau problème de sécurité majeur rapporté.
• Le SKY-0515 est un « modulateur d’épissage » oral qui réduit à la fois la huntingtine et PMS1, une protéine de réparation de l’ADN liée à l’expansion somatique des répétitions CAG, offrant une approche potentiellement double pour ralentir la MH.
• Les participants traités avec le SKY-0515 ont montré des tendances encourageantes sur l’échelle clinique cUHDRS, maintenant de petites améliorations par rapport à la base et surpassant le déclin attendu de l’histoire naturelle sur 12 mois.
• Bien que prometteurs, ces résultats proviennent d’une petite étude précoce et reposent sur des comparaisons avec des ensembles de données d’histoire naturelle externes plutôt qu’un grand groupe placebo à long terme, ils ne peuvent donc pas encore prouver de manière définitive que le médicament ralentit la progression de la MH.
• Les résultats s’ajoutent à un ensemble croissant de preuves provenant de plusieurs programmes de réduction de la huntingtine suggérant que la réduction de la huntingtine peut être réalisée en toute sécurité et peut être associée à des tendances cliniques favorables.
• L’essai de Phase 2/3 FALCON-HD en cours, maintenant en recrutement mondial, sera essentiel pour déterminer si le traitement par SKY-0515 se traduit par un ralentissement significatif de la progression de la maladie chez les personnes atteintes de MH.