SKY-0515 réduit le taux de huntingtine chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington dans le cadre d’une mise à jour d’essai

Le 17 septembre 2025, nous avons reçu une mise à jour encourageante de l’étude de phase 1 de Skyhawk Therapeutics, qui se déroule en Australie. La récente mise à jour suggère que SKY-0515 peut réduire la protéine huntingtine ainsi que PMS1, une autre protéine qui pourrait également être à l’origine de la maladie de Huntington (HD). Fait important, le médicament semble également sûr et bien toléré. Un essai de phase 2/3 de plus grande envergure, appelé FALCON-HD, est déjà en cours. Voyons ce que nous apprend cette dernière mise à jour.

Qu’est-ce que SKY-0515 et comment fonctionne-t-il ?

SKY-0515 est un comprimé à prendre par voie orale, conçu pour modifier la fabrication des protéines dans l’organisme. Le médicament agit en ciblant les molécules de message, ou ARN, qui sont copiées à partir du code ADN et qui contiennent les instructions pour fabriquer différents types de protéines. SKY-0515 modifie la façon dont les cellules traitent les messages ARN.

SKY-0515, comme le votoplam de PTC Therapeutics, n’est pas spécifique à la huntingtine. La pilule cible de nombreux messages différents dans l’organisme, mais il se trouve que la huntingtine est l’un de ceux qu’elle cible assez fortement. Comme elle n’est pas spécifique, elle influence également les niveaux d’autres protéines dans l’organisme. Deux des protéines dont les niveaux sont modifiés par le médicament SKY-0515 sont la huntingtine et, peut-être par hasard, la PMS1.

La réduction des taux de huntingtine est l’une des principales approches que les entreprises testent en clinique pour tenter de traiter la maladie de Huntington. L’idée est qu’en réduisant les niveaux de la forme expansée toxique de la protéine fabriquée chez les personnes porteuses du gène de la maladie de Huntington, nous pouvons cibler la cause profonde de la maladie. SKY-0515 est en fait un médicament qui abaisse le taux de huntingtine « total », c’est-à-dire qu’il abaisse à la fois les formes expansée et normale de la protéine de huntingtine.

PMS1 semble également être la cible de ce médicament. La PMS1 est une protéine de réparation de l’ADN qui, lorsqu’elle est réduite, ralentirait l ‘ »expansion somatique » des répétitions CAG. Il s’agit du processus moléculaire qui allonge les répétitions CAG dans certaines cellules de l’organisme au fil du temps. En réduisant la protéine toxique de la huntingtine et en ralentissant potentiellement un autre des moteurs de la maladie, les scientifiques de Skyhawk pensent qu’ils pourraient obtenir un effet 2 pour 1 avec ce médicament.

Tester les eaux avec SKY-0515

Cet essai de phase 1 est en fait divisé en trois parties (A, B et C) et les résultats dont nous avons pris connaissance hier proviennent de la partie C de l’essai, qui teste le médicament chez des personnes atteintes de la maladie de Huntington. Les parties A et B ont examiné le médicament chez des personnes en bonne santé ne possédant pas le gène de la maladie de Huntington et nous avons déjà appris comment le médicament fonctionnait dans une précédente mise à jour de Skyhawk. Cette mise à jour montrait que le médicament semblait sûr et qu’il fonctionnait comme prévu pour abaisser le taux de huntingtine chez les personnes sur lesquelles il avait été testé.

La partie C de cet essai a testé deux doses différentes du médicament, une dose faible (3 mg) et une dose élevée (9 mg), et a également inclus des personnes qui ont reçu une pilule de sucre placebo. Les participants à l’essai sont ensuite suivis et toutes sortes de mesures sont effectuées à partir d’échantillons, comme le sang, pour déterminer l’efficacité du médicament. La sécurité est la priorité absolue des essais de phase 1, mais d’autres données sont également collectées pour permettre de concevoir la prochaine série d’essais et de voir si le médicament semble fonctionner comme prévu.

Quelles sont les nouveautés ?

Dans cette dernière mise à jour, nous avons obtenu des données provisoires sur la partie C de l’essai, qui consiste à tester ce médicament chez des personnes atteintes de la maladie de Huntington. Skyhawk a indiqué que le médicament semble généralement sûr aux doses testées – une excellente nouvelle ! Cette mise à jour indique également que SKY-0515 pénètre très efficacement dans le cerveau, ce qui constitue un défi majeur pour les thérapies de la maladie de Huntington.

Nous avons également appris que le médicament semble faire un bon travail pour abaisser les niveaux de la protéine huntingtine, avec des données partagées jusqu’au 84e jour (12 semaines) de l’étude. En fait, plus les participants recevaient de médicament, plus Skyhawk pouvait mesurer la baisse dans le sang. Cette diminution « dose-dépendante » est une caractéristique favorable que les chercheurs recherchent lorsqu’ils testent un nouveau médicament et qu’ils affinent la dose qui pourrait être la plus efficace.

Pourquoi est-ce important ?

Les résultats obtenus jusqu’à présent suggèrent que SKY-0515 peut réduire la protéine huntingtine chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer dans une plus grande mesure que ce qui a été rapporté jusqu’à présent avec une pilule. C’est très intéressant, car jusqu’à présent, la plupart des approches de réduction de la huntingtine nécessitaient des injections ou des perfusions dans le liquide céphalo-rachidien, ce qui est beaucoup moins pratique et pose des problèmes de sécurité supplémentaires. Le fait de disposer d’un médicament oral capable d’atteindre efficacement le cerveau et de réduire la huntingtine à ce point constitue une avancée très encourageante.

Une autre caractéristique prometteuse de SKY-0515 est qu’il ne se contente pas d’abaisser le taux de huntingtine. Il pourrait également réduire les niveaux de PMS1, une protéine impliquée dans le processus qui allonge les répétitions CAG dans certaines cellules au fil du temps. En ciblant à la fois la huntingtine et la PMS1, SKY-0515 pourrait potentiellement s’attaquer à la maladie d’Alzheimer par le biais de deux mécanismes pathologiques différents.

Le professeur Ed Wild, rédacteur en chef émérite de HDBuzz, qui participe à l’étude, résume la situation en ces termes :

« C’est à cela que ressemble le succès au bout de trois mois, ce qui ouvre la voie à un impact significatif pour les personnes vivant avec la maladie de Huntington dans le monde entier, pour lesquelles un traitement oral abaissant le taux de huntingtine, tel que SKY-0515, serait véritablement transformateur ».

Ce que nous ignorons encore

Il convient de souligner que cette mise à jour de Skyhawk est encore assez limitée en termes de détails. Bien que la société ait partagé un graphique montrant les réductions des niveaux de protéines de la huntingtine par dose, elle n’a pas fourni tous les détails derrière certaines des revendications.

Le communiqué de presse le plus récent suggère que SKY-0515 diminue le PMS1, mais nous n’avons pas encore vu ces données. Ce serait fantastique s’il abaissait le PMS1 à un niveau significatif ! Mais en l’absence de données, nous ne savons pas si les niveaux auxquels le PMS1 est abaissé peuvent être considérés comme significatifs. Les questions restent donc posées : Dans quelle mesure SKY-0515 fait-il baisser le taux de PMS1 ? Le taux de PMS1 est-il abaissé à un niveau qui serait significatif ? L’abaissement de PMS1 est-il suffisamment important pour influencer l’expansion somatique de la répétition CAG dans le gène de la huntingtine ?

Ce type de communication précoce est parfois appelé « science par communiqué de presse ». Le tableau complet, y compris les résultats plus complets de cet essai, ne sera pas disponible avant le milieu de l’année 2026. Ainsi, bien que ces premiers signes soient encourageants, il est important de garder des attentes réalistes et de se rappeler qu’il y a encore beaucoup de choses que nous ne savons pas encore.

Que se passe-t-il ensuite ?

Après les trois premiers mois, les participants à l’étude continueront à prendre SKY-0515 dans le cadre d’un suivi plus long, au cours duquel chacun restera sous traitement à une dose faible ou élevée pendant une période pouvant aller jusqu’à un an. Les principaux résultats de cette partie de l’étude devraient être connus à la mi-2026.

Parallèlement, une étude de phase 2/3 plus importante, appelée FALCON-HD, est déjà en cours sur 10 sites en Australie et en Nouvelle-Zélande. Cette étude portera sur environ 120 personnes atteintes de la maladie de Huntington au stade 2 ou au début du stade 3, selon le HD Integrated Staging System (HD-ISS), et testera différentes doses de SKY-0515 qui seront comparées à un placebo. Il est important de noter que cette étude n’examinera pas seulement les effets au-delà de la sécurité et des niveaux de huntingtine et de PMS1. Elle examinera également si le médicament peut aider à soulager des symptômes tels que les mouvements, la pensée et la vie quotidienne, et s’il influence la façon dont la structure cérébrale évolue avec la maladie d’Alzheimer.

Qu’est-ce que cela signifie pour la communauté des personnes atteintes de maladies sexuellement transmissibles ?

Pour les personnes atteintes de la maladie de Huntington, ces résultats sont à la fois encourageants et prudents. Du côté des espoirs, SKY-0515 est la première thérapie orale à atteindre une réduction aussi forte de la huntingtine chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, qui peut être affinée en modifiant la dose du médicament. SKY-0515 semble également cibler le PMS1, ce qui pourrait permettre de s’attaquer à un autre facteur potentiel de la maladie d’Alzheimer. Plus important encore, le médicament semble être généralement sûr.

En réduisant la protéine toxique de la huntingtine et en ralentissant potentiellement un autre moteur de la maladie, les scientifiques de Skyhawk pensent qu’ils pourraient obtenir un effet 2 pour 1 avec ce médicament.

Cela dit, il s’agit de données très préliminaires portant sur un petit groupe de personnes atteintes de la maladie de Huntington. L’essai est également axé sur la sécurité et sur le fait de savoir si le médicament fonctionne comme prévu, mais pas sur le fait de savoir s’il peut ralentir, arrêter ou inverser les symptômes de la maladie. Il faudra des essais plus importants et plus longs pour savoir si SKY-0515 ralentit ou améliore réellement l’évolution de la maladie.

Il s’agit néanmoins d’un grand pas en avant pour le domaine. Avec de multiples approches visant à réduire les effets de la huntingtine qui font actuellement l’objet d’essais cliniques, la communauté des personnes atteintes de la maladie de Parkinson est plus proche que jamais de trouver des thérapies qui vont au-delà de la gestion des symptômes.

Résumé

• SKY-0515 est un médicament oral qui modifie le traitement de l’ARN, abaissant les niveaux de huntingtine et potentiellement de PMS1, une protéine de réparation de l’ADN liée à l’expansion des répétitions CAG dans la maladie de Huntington (MH).
• Les résultats de la phase 1 montrent une sécurité et une pénétration cérébrale, avec des réductions dose-dépendantes de la protéine huntingtine, plus importantes que celles obtenues précédemment avec un traitement oral.
• Le double ciblage de la huntingtine et du PMS1 pourrait fournir un effet thérapeutique « deux pour un », en s’attaquant à la fois à l’accumulation de protéines toxiques et à l’expansion des répétitions CAG, bien que les données sur le PMS1 restent limitées.
• Prochaines étapes : Les résultats complets de la phase 1 sont attendus pour la mi-2026, tandis que l’essai de phase 2/3 FALCON-HD est déjà en cours pour tester les effets sur les symptômes, les changements cérébraux et la progression globale de la maladie.

En savoir plus

Communiqué de presse de Skyhawk du 17 septembre 2025.