Deux ans après : Nouvelles données d’extension à long terme de PIVOT-HD pour le Votoplam

Le 28 avril 2026, PTC Therapeutics a partagé de nouvelles données de l’extension à long terme de PIVOT-HD, l’essai clinique de phase 2 du votoplam, la pilule quotidienne conçue pour réduire la protéine huntingtine (HTT) chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington (MH). C’est le premier aperçu de l’état des participants après deux ans, et cela ajoute un nouveau chapitre important à l’histoire du votoplam.

Un rapide récapitulatif : qu’est-ce que le votoplam et où en est-il ?

Le votoplam (anciennement PTC-518) est un médicament à petite molécule qui agit en modifiant la façon dont le message d’ARN du gène HTT est traité. Le médicament fait en sorte que l’ARN soit envoyé à la « poubelle » de la cellule avant qu’il ne puisse être utilisé pour fabriquer la protéine HTT, réduisant ainsi les niveaux de la version normale et de la version MH de la protéine dans tout le corps. Contrairement à d’autres approches de réduction de la HTT en développement, le votoplam est pris sous forme de pilule quotidienne, ce qui signifie qu’aucune injection ou chirurgie n’est nécessaire.

L’essai PIVOT-HD original était une étude contrôlée par placebo de 12 mois testant le votoplam à des doses de 5 mg et 10 mg contre un placebo chez des personnes atteintes de la maladie de MH-ISS de stade 2 et de stade 3. Il a atteint son critère d’évaluation principal, réduisant les niveaux de protéine HTT dans le sang. Il a également montré des signaux encourageants précoces sur certaines mesures cliniques, en particulier chez les participants de stade 2.

En décembre 2024, Novartis s’est associée à PTC pour faire avancer le votoplam, et a depuis lancé l’essai mondial de phase 3, INVEST-HD. Après la fin de la période contrôlée par placebo de PIVOT-HD, tous les participants ont eu la possibilité de continuer à prendre du votoplam dans le cadre d’une étude d’extension à long terme. Ceux qui avaient reçu un placebo ont été randomisés pour recevoir soit la dose de 5 mg, soit la dose de 10 mg. Tout le monde, participants et investigateurs, reste en aveugle quant à ce qu’ils ont pris initialement.

Quoi de neuf : les données à 24 mois

Groupe témoin

Les nouveaux résultats proviennent de cette extension à long terme, au bout de deux ans. Il s’agit d’une distinction importante par rapport à l’essai original, car il n’y a plus de groupe placebo. Tous les participants à cette analyse ont pris du votoplam pendant 24 mois.

Pour comprendre si le médicament a un effet sur la progression de la maladie, PTC a comparé les résultats des participants à ceux d’un groupe de personnes soigneusement apparié provenant d’ENROLL-HD, un vaste registre international d’histoire naturelle qui suit la progression de la MH chez des dizaines de milliers de personnes depuis de nombreuses années. Ce type de comparaison, appelé contrôle d’histoire naturelle, est une approche raisonnable pour les études à long terme, bien qu’elle présente des limites par rapport à un essai contrôlé randomisé.

Progression de la maladie

Le principal enseignement de cette récente publication de données est que les participants qui étaient au stade 2 de la MH-ISS au début de l’essai et qui prenaient la dose de 10 mg ont montré un ralentissement de 52 % de la progression de la maladie sur le cUHDRS par rapport à la cohorte d’histoire naturelle. Ceux qui prenaient la dose de 5 mg ont montré un ralentissement de 28 %. Ce schéma dose-dépendant (plus de médicament, plus d’effet) est exactement ce que les chercheurs espèrent voir et renforce la confiance que le signal qu’ils observent provient du médicament – une bonne nouvelle !

Lésions des cellules cérébrales

De plus, un biomarqueur appelé chaîne légère de neurofilament (NfL), qui mesure les lésions continues des cellules nerveuses, est resté en dessous du niveau de référence à 24 mois pour les participants des deux doses. Dans les données d’histoire naturelle, le NfL augmente généralement avec le temps chez les personnes atteintes de MH à mesure que leur cerveau continue de s’aggraver. Le maintenir stable ou réduit est un signe encourageant que le votoplam pourrait préserver la santé des cellules cérébrales.

Sécurité

Les données de sécurité à 24 mois ont continué d’être rassurantes. Aucun nouveau signal de sécurité n’est apparu avec une exposition plus longue (le jargon clinique pour les participants prenant le médicament pendant une période plus longue), et surtout, aucun participant à l’étude d’extension n’a interrompu le traitement en raison d’événements indésirables. Les événements indésirables graves qui se sont produits n’ont pas été considérés comme liés au traitement. Pour un médicament que les participants prennent maintenant depuis deux ans, cette tolérabilité continue est une découverte importante en soi.

Qu’en est-il des personnes au stade 3 ?

Pour les participants qui étaient au stade 3 de la MH-ISS au début de l’essai, la situation est moins claire. PTC a décrit des « signaux potentiels de ralentissement de la progression » à 24 mois, ce qui semble encourageant, mais utilise un langage nettement plus prudent que pour les résultats du stade 2.

Ajoutant à l’incertitude, PTC n’a pas encore partagé les performances des participants de stade 3 à chacun des tests individuels qui composent le cUHDRS. Le cUHDRS combine des mesures de mouvement, de pensée et de fonction quotidienne en un seul score, et savoir quels composants évoluent et lesquels ne le font pas est essentiel pour comprendre ce que le votoplam pourrait faire dans ce groupe. Tant que ces données ne sont pas disponibles, le tableau du stade 3 reste incomplet.

Une note sur le SDMT : la MH affecte tout le monde différemment

L’un des détails les plus intéressants des nouvelles données concerne les mesures qui semblent être à l’origine du bénéfice pour les personnes au stade 2. Le cUHDRS est un score composite composé de quatre sous-échelles :

• TFC (Capacité Fonctionnelle Totale) – une mesure de la capacité d’une personne à effectuer des tâches quotidiennes, comme travailler, gérer ses finances et diverses tâches de la vie
• TMS (Score Moteur Total) – mesure les symptômes moteurs liés à la MH, comme la chorée et la dystonie
• SDMT (Symbol Digit Modalities Test) – mesure la pensée et la vitesse de traitement pour évaluer la fonction cognitive
• SWRT (Stroop Word Reading Test) – mesure l’attention et le traitement pour évaluer la capacité cognitive

Dans le groupe de stade 2, des tendances favorables ont été observées sur les quatre sous-échelles pour la dose de 10 mg, mais les changements des scores SDMT sont particulièrement notables, suggérant qu’il pourrait être le principal moteur de l’amélioration du cUHDRS que nous observons dans ce groupe.

Le SDMT mesure la rapidité avec laquelle une personne peut associer des symboles à des chiffres, ce qui sert de substitut à la vitesse de traitement et à l’attention visuelle, toutes deux affectées par la MH. Il s’agit d’une mesure cognitive, et non motrice.

Cette contribution au bénéfice observé est un rappel que la MH est une maladie individuelle. Alors que certaines personnes ressentent les symptômes moteurs de manière plus prononcée, d’autres trouvent que les changements cognitifs sont plus centraux dans leur expérience quotidienne de la MH. Un médicament qui ralentit significativement la progression de la maladie en ralentissant le déclin cognitif pourrait avoir une importance énorme pour les personnes pour qui c’est l’aspect le plus aigu de la maladie.

Pourquoi Novartis a choisi la population qu’elle a choisie pour son essai de phase 3

Cela nous amène à INVEST-HD, l’essai de phase 3 que Novartis parraine. INVEST-HD recrutera environ 770 personnes atteintes de MH précoce, spécifiquement des personnes ayant un score TFC de 13 et des signes moteurs précoces. C’est le même groupe qui a montré le bénéfice le plus clair dans PIVOT-HD.

Il est utile d’expliquer pourquoi cette population a été choisie. Si Novartis avait recruté des personnes entièrement pré-symptomatiques, avant tout signe moteur ou cognitif, il serait difficile de savoir si le médicament améliorait quoi que ce soit, seulement s’il contenait les symptômes.

En recrutant des personnes qui présentent déjà des symptômes précoces mesurables, INVEST-HD crée les conditions pour détecter à la fois la stabilisation et l’amélioration. C’est un test plus solide de ce que le médicament peut faire.

Il est également important de noter que, bien qu’ils aient sélectionné une population où ils pensent être les plus susceptibles de voir un bénéfice, cela ne signifie pas que si le votoplam réussit, il ne fonctionnera pas pour les personnes aux stades plus précoces ou plus tardifs de la MH. Si les données des personnes au stade 2 sont bonnes, ils élargiront très probablement le profil des candidats potentiels pour ce médicament.

Ce qui manque encore

La récente publication de données est intermédiaire, et plusieurs informations n’ont pas encore été rendues publiques. Novartis a confirmé que les données complètes de l’extension à long terme à 24 mois seront présentées lors d’une réunion scientifique plus tard en 2026. Ainsi, bien que nous travaillions avec des résultats préliminaires pour l’instant, un tableau plus complet est encore à venir.

La réduction de la HTT était le critère d’évaluation principal de l’essai PIVOT-HD original, et à 12 mois, le votoplam a montré une réduction durable et dose-dépendante. Les échantillons de HTT à 24 mois n’ont pas encore été analysés, nous n’avons donc pas de confirmation que cette réduction est maintenue à deux ans. Nous nous attendons à ce qu’elle le soit, mais la confirmation est importante.

Pour les participants au stade 3 de la MH-ISS, il nous manque également la ventilation complète des performances des participants à chacun des tests individuels qui composent le score cUHDRS. Le cUHDRS combine des mesures de mouvement, de pensée et de fonction quotidienne en un seul score, et savoir quels composants évoluent et lesquels ne le font pas est essentiel pour comprendre ce que le votoplam fait réellement dans ce groupe. Cette ventilation manque toujours pour le stade 3, ce qui signifie que nous travaillons avec un tableau incomplet.

Les données d’IRM cérébrale de l’étude d’extension ont également été signalées comme étant à venir. L’IRM peut fournir des informations sur la préservation du volume cérébral, mais il est essentiel de noter que cette mesure est difficile à interpréter dans la MH. Les changements de volume cérébral peuvent refléter de multiples processus, y compris non seulement la perte de cellules cérébrales, mais aussi la neuroinflammation, et il n’est pas toujours possible de démêler les deux. Nous rendrons compte des données d’IRM lorsqu’elles seront disponibles, mais elles nécessiteront une interprétation prudente.

Enfin, il convient de noter que la comparaison avec l’histoire naturelle, bien que soigneusement construite à l’aide des données ENROLL-HD, n’est pas la même qu’une comparaison randomisée contrôlée par placebo en face à face. INVEST-HD, actuellement en cours, est conçu pour fournir exactement cela.

Résumé

• Le votoplam est une pilule quotidienne qui réduit la protéine HTT ; il a atteint son critère d’évaluation principal dans l’essai de phase 2 PIVOT-HD et est maintenant développé par Novartis
• Les nouvelles données à 24 mois proviennent de l’étude d’extension à long terme, où tous les participants prennent du votoplam et la progression est comparée à une cohorte d’histoire naturelle appariée d’ENROLL-HD – il n’y a plus de groupe placebo
• Chez les participants au stade 2 de la MH-ISS, la dose de 10 mg a montré un ralentissement de 52 % de la progression de la maladie sur le cUHDRS ; la dose de 5 mg a montré un ralentissement de 28 % ; un schéma dose-dépendant qui renforce la confiance dans le signal
• Le NfL, un marqueur des lésions des cellules nerveuses, est resté en dessous du niveau de référence à 24 mois pour les deux doses, contrairement aux augmentations généralement observées dans l’histoire naturelle
• Le bénéfice du stade 2 semble être observé sur les quatre sous-échelles du cUHDRS, en particulier le SDMT, une mesure cognitive de la vitesse de traitement
• Pour les participants au stade 3 de la MH-ISS, seuls des « signaux potentiels » de bénéfice ont été observés, et les données clés des sous-échelles, y compris le SDMT, n’ont pas encore été rapportées pour ce groupe
• Novartis a lancé l’essai de phase 3 INVEST-HD, ciblant les personnes ayant un TFC de 13 et des signes moteurs précoces, une population où PIVOT-HD a montré son signal le plus fort
• En attente : les niveaux de protéine HTT à 24 mois, les données complètes des sous-échelles du stade 3 et les résultats d’IRM cérébrale