Combler l’écart : l’intérêt d’une réparation de l’ADN plus lente et plus intelligente
⏱️ 7 min de lecture | Ton corps assemble l’ADN comme une équipe d’ouvriers qui posent et collent un motif de carreaux. Une étude récente montre qu’un assistant spécial pourrait ralentir l’expansion somatique des CAG et retarder l’apparition de la MH.
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Lorsque ton corps fabrique de l’ADN neuf ou répare de l’ADN endommagé, il est aidé par une protéine spéciale appelée LIG1. Si la pose de l’ADN ressemble à l’agencement d’un motif de carreaux, alors LIG1 est l’assistant qui vérifie les carreaux et scelle l’espace entre eux. Certaines personnes atteintes de la maladie de Huntington (MH) possèdent une version alternative de LIG1, appelée LIG1 K845N, qui peut retarder l’apparition de leurs symptômes. Un groupe de scientifiques explique maintenant ce que cette version alternative de LIG1 pourrait faire pour retarder la MH, et si elle pourrait ouvrir la voie à des traitements efficaces.
Poser les carreaux et sceller les joints
Si tu as déjà assisté à une rénovation de maison, tu sais que la pose d’un motif de carreaux peut être l’un des travaux les plus précis et les plus exigeants. Les carreaux doivent être parfaitement disposés pour suivre le motif prévu, et aussi soigneusement espacés pour que les joints entre les carreaux puissent être scellés de manière uniforme.
Lorsque ton corps fabrique de l’ADN neuf ou répare de l’ADN endommagé, il pose un motif de carreaux chimiques spéciaux appelés nucléotides (A, G, C ou T), puis les scelle ensemble par une liaison chimique.
Chez les personnes atteintes de la MH, une série de trois carreaux d’ADN (CAG) se répète encore et encore, 40 fois ou plus d’affilée.
Un assistant carreleur qui retarde la MH
La protéine qui organise le motif des nouveaux carreaux d’ADN dans ton corps s’appelle une polymérase. L’assistant qui vérifie le motif des carreaux d’ADN et les lie entre eux s’appelle une ligase. Il existe de nombreuses polymérases et ligases qui travaillent ensemble pour s’assurer que les carreaux de nucléotides A, T, G et C sont correctement assemblés et liés. Cette étude s’est concentrée sur un assistant appelé LIG1.
Quel est le rapport entre LIG1 et la MH ? Eh bien, chez certaines personnes, il existe une version alternative de LIG1, un peu comme un assistant carreleur remplaçant qui intervient pour faire le travail. Cette version alternative de LIG1 présente un changement spécifique, ce qui lui permet d’effectuer le travail d’une manière légèrement différente, comme un assistant qui utiliserait un outil de jointoiement différent.
Ce changement s’appelle K845N. Cela peut ressembler au nom d’un droïde de Star Wars, mais en réalité, cela donne aux scientifiques les coordonnées génétiques du changement : à la 845e position, une brique élémentaire de protéine K (lysine) est remplacée par une brique élémentaire de protéine N (asparagine).
Fait remarquable, les personnes atteintes de la MH qui possèdent la variante K845N de LIG1 développent les symptômes de la maladie beaucoup plus tard que prévu, jusqu’à 7 ou 8 ans plus tard en moyenne. Les scientifiques qui étudient la MH s’intéressent de près à la manière dont cette variante LIG1 K845N provoque un changement aussi profond chez les patients, et si elle pourrait les aider à trouver des moyens de ralentir la maladie.
Bimbim Sindu
Duel : comparaison du travail de la LIG1 classique et de la LIG1 de remplacement
Des personnes exerçant le même métier effectuent parfois leur travail de manière légèrement différente. Pense à un serveur qui apporte des assiettes à une table avec sa main droite, par rapport à un autre serveur qui tient les assiettes différemment avec sa main gauche. En règle générale, cela n’a pas d’incidence sur le résultat final (les clients reçoivent leur nourriture), mais cela peut arriver occasionnellement (peut-être qu’une façon de tenir les assiettes risque moins de les faire tomber si le serveur est bousculé).
Dans le cas de LIG1 et de LIG1 K845N, il y a quelque chose dans la façon dont ces deux assistants vérifient et lient les carreaux d’ADN différemment qui modifie le moment de l’apparition des symptômes de la MH.
Un assistant plus lent et plus méticuleux
Les polymérases (les poseurs de carreaux) qui travaillent en amont des ligases (les assistants de liaison) posent parfois le mauvais carreau, et LIG1 peut parfois repérer cette erreur.
Un groupe de scientifiques a conçu des expériences ingénieuses pour tester si la LIG1 classique et la LIG1 K845N réagissent différemment face à des carreaux d’ADN correctement ou incorrectement placés. Les chercheurs ont d’abord testé l’efficacité avec laquelle les deux versions de LIG1 lient les carreaux qui correspondent correctement. Curieusement, ils ont découvert que la LIG1 K845N travaille plus lentement. C’est peut-être pour cela que la LIG1 K845N n’est pas l’employé habituel : la LIG1 classique est plus rapide !
Mais les choses sont devenues intéressantes lorsque les scientifiques ont présenté à la LIG1 classique et à la LIG1 K845N des carreaux d’ADN mal assortis. Les scientifiques l’ont fait délibérément, mais les polymérases qui installent les carreaux d’ADN font parfois cette erreur lorsqu’elles disposent de nouveaux carreaux d’ADN pour que LIG1 les vérifie et les lie.
Quelle LIG1 a le mieux réussi à repérer l’erreur ? La LIG1 classique a généralement continué et lié les mauvais carreaux de toute façon, mais la LIG1 K845N s’est généralement arrêtée plutôt que de lier le mauvais carreau. Ainsi, la LIG1 K845N travaille plus lentement, mais semble vérifier plus soigneusement que les carreaux d’ADN correspondent.
LIG1 K845N pourrait ralentir l’expansion somatique de la répétition CAG
Les scientifiques qui ont réalisé cette étude ne savent pas encore avec certitude comment cette différence entre LIG1 (rapide mais peu soignée) et LIG1 K845N (lente mais méticuleuse) agit pour retarder la MH chez l’humain. Mais la recherche a montré que d’autres protéines apparentées, appelées protéines de réparation des mésappariements, peuvent augmenter le nombre de carreaux CAG répétés dans le cerveau, par un processus appelé expansion somatique.
LIG1 K845N pourrait-elle d’une manière ou d’une autre modifier la façon dont les répétitions de carreaux CAG s’allongent ? C’est peut-être ainsi que LIG1 K845N retarde la MH chez l’humain.
Pour répondre à cette question, les chercheurs ont étudié des souris MH présentant de très longues répétitions CAG. Ces souris présentent également une expansion somatique, ce qui signifie que les répétitions de carreaux CAG s’allongent de plus en plus dans certaines cellules de leur cerveau avec le temps. Les chercheurs ont ensuite utilisé de nouveaux outils incroyables dont tu as peut-être entendu parler (la technologie CRISPR) pour ajouter la LIG1 K845N humaine à ces souris MH et tester l’effet sur l’expansion somatique des CAG.
Fait remarquable, les souris MH dotées de la LIG1 K845N présentaient moins d’expansion somatique des CAG que les souris MH dotées de la LIG1 classique, ce qui signifie que le nombre de carreaux CAG augmentait plus lentement.
Cela correspond à ce que les scientifiques attendaient, étant donné que la LIG1 K845N ralentit les symptômes de la MH chez l’humain. Cela suggère également que la manière particulière dont la LIG1 K845N vérifie et scelle les carreaux d’ADN réduit aussi, d’une certaine manière, l’expansion somatique des CAG.
Encore du travail à faire
Une mise en garde importante est que ces expériences ont été réalisées sur des cellules ou des souris génétiquement modifiées pour l’étude de la MH. Les scientifiques n’ont pas testé directement l’effet de la LIG1 K845N chez l’humain.
Mais leurs résultats suggèrent que la façon dont LIG1 vérifie et lie les carreaux d’ADN ralentit d’une manière ou d’une autre l’expansion somatique des CAG chez l’humain. Cette étude s’ajoute aux preuves de plus en plus nombreuses que l’expansion somatique des CAG pourrait être une étape importante dans le développement de la MH, et que son ralentissement pourrait aider à freiner la maladie.
C’est une nouvelle réjouissante pour le développement de médicaments ciblant l’expansion somatique chez les personnes atteintes de la MH.
Résumé
- Ton corps assemble l’ADN grâce à une équipe de poseurs de carreaux (polymérases) et d’assistants (ligases) qui vérifient et lient les carreaux d’ADN entre eux.
- Une ligase spéciale chez certaines personnes, appelée LIG1 K845N, ralentit le développement de la MH.
- La LIG1 K845N lie les carreaux d’ADN plus lentement mais vérifie leur précision plus soigneusement.
- La LIG1 K845N pourrait ralentir la MH en réduisant l’expansion somatique de la répétition CAG.
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