Les scientifiques de la société Novartis et de l’hôpital pour enfants de Philadelphie ont récemment publié un article détaillant comment le médicament Branaplam, développé initialement pour la maladie neurologique de l’amyotrophie spinale proximale, pourrait être réutilisé pour traiter la maladie de Huntington. Ce médicament peut diminuer les taux de la protéine huntingtine et est actuellement testé en clinique dans une étude phase IIb, VIBRANT-HD.

Les thérapies de diminution de la huntingtine sont suivies par de nombreuses entreprises.

Malgré les revers de certains essais cliniques récents, de nombreux experts dans le domaine s’accordent à dire que la diminution de la huntingtine demeure une stratégie attrayante pour le traitement de la MH. Toute personne atteinte de la MH a une expansion de son gène huntingtin, ce qui signifie qu’elle produira une forme expansée de la protéine huntingtine. Cette forme expansée de la protéine semble être toxique et on pense qu’elle engendre les signes et symptômes de la MH. Si on peut réduire la quantité de cette forme toxique de la protéine, les chercheurs espèrent pouvoir ralentir ou stopper l’évolution de la MH.

De nombreuses entreprises testent en clinique des médicaments diminuant la huntingtine, notamment les sociétés Roche, Wave Life Sciences et UniQure, qui utilisent toutes des approches légèrement différentes afin de cibler le message génétique qui est transformé en protéine huntingtine. Les médicaments qu’ils ont développés ne peuvent pas se propager facilement dans le corps, de sorte qu’ils sont administrés aux patients par ponction lombaire ou par injection directe dans le cerveau. Bien que cela signifie que le médicament peut atteindre les parties du corps les plus affectées par la MH, ces procédures sont exigeantes pour les patients et coûteuses. Il ne s’agit pas non plus d’options de traitement qui pourraient être déployées de manière triviale à la communauté mondiale des personnes atteintes de la MH du fait de problèmes d’accès aux soins et de coûts prohibitifs.

Réutilisation d’un médicament pour l’amyotrophie spinale proximale pour essayer de traiter la maladie de Huntington

Ce que les scientifiques appellent « les thérapies à petites molécules » sont une option attrayante pour traiter des maladies affectant le cerveau. Ce type de médicament peut souvent être formulé de façon à être administré par voie orale, sous forme de pilule ou de sirop, ce qui est bien plus facile pour les patients, et ces médicaments ont une meilleure probabilité de passer de la circulation sanguine au cerveau afin que les patients puissent éviter des procédures onéreuses.

La mise au point d’une thérapie à petite molécule diminuant la huntingtine a été pendant longtemps un rêve chimérique pour de nombreux membres de la communauté MH, et puis, deux compagnies indépendantes l’ont faite ! Des médicaments très semblables développés par les sociétés Novartis et PTC Thérapeutics peuvent diminuer la huntingtine – nous avons récemment publié sur HDBuzz s’agissant d’un article décrivant le médicament de la société PTC. Maintenant, nous avons davantage de détails s’agissant du médicament de la société Novartis, appelé Branaplam.

«La mise au point d’une thérapie à petite molécule diminuant la huntingtine a été pendant longtemps un rêve chimérique pour de nombreux membres de la communauté MH, et puis, deux compagnies indépendantes l’ont faite ! »

Le médicament Branaplam cible le mécanisme de nos cellules qui traite les messages génétiques, appelé le mécanisme d’épissage. Chaque message génétique peut être considéré comme un livre d’histoires, et lorsque qu’une histoire est terminée, la dernière partie du message lit l’équivalent génétique de « la fin » pour dire à la cellule que la séquence pour ce message est complète. Des médicaments comme Branaplam réorganisent les pages du livre d’histoires afin que « la fin » soit lue avant qu’elle n’ait un sens. Lorsque cela se produit, la cellule détruit le message et ne fabrique pas la protéine associée, de la même manière que vous pourriez vous débarrasser d’un livre qui avait une fin prématurée n’ayant aucun sens.

Le médicament Branaplam a été à l’origine développé pour un trouble infantile mortel, appelé amyotrophie spinale proximale, car il modifie également les taux d’une protéine appelée SMN2 qui sous-tend la maladie. Les scientifiques de la société Novartis ont découvert que le Branaplam modifiait également les taux de protéine huntingtine. Ils ont donc changé de vitesse pour tester si ce médicament serait un bon traitement pour les personnes atteintes de la MH et ont publié leurs résultats que nous allons digérer pour vous ici.

Comprendre comment le médicament Branaplam diminue les taux de la huntingtine

Tout d’abord, l’équipe de recherche a traité des cellules cultivées en laboratoire avec le Branaplam et a examiné comment les messages génétiques dans les cellules étaient affectés. Ils ont découvert qu’une signature dans le message génétique huntingtin, qui est normalement coupée par le mécanisme d’épissage, appelée pseudo exon, avait été conservée dans la molécule de message dans les cellules traitées au Branaplam. Les scientifiques ont ensuite montré que cela réduisait la quantité de message génétique huntingtin car la conservation du code génétique du pseudo exon cible le message huntingtin vers la poubelle de la cellule. Lorsque les cellules traitées au Branaplam ne l’étaient plus, cet effet a été inversé, et les taux du message huntingtin étaient revenus à la normale.

Bien que les modifications du message huntingtin soient un bon signe, ce qui nous intéresse vraiment, ce sont les taux de la protéine huntingtine. L’équipe a mesuré les taux de la protéine huntingtine lorsque différentes quantités de Branaplam ont été dosées dans les cellules en culture et a constaté que lorsque davantage de médicament était administré, plus les taux de la protéine huntingtine étaient réduits. L’équipe a ensuite testé si ces résultats étaient vrais pour des cellules en culture provenant de personnes atteintes de la MH, c’est-à-dire de personnes porteuses de la mutation MH. Ils ont constaté que les taux du message huntingtin et de la protéine huntingtine étaient également réduits par le médicament Branaplam dans ces cellules.

Résultats du médicament Branaplam chez des modèles animaux et chez des patients atteints d’amyotrophie spinale proximale

Les scientifiques ont ensuite observé les performances du médicament Branaplam chez un modèle murin MH. Des souris ont reçu différentes doses orales du Branaplam, puis les taux du message huntingtin ont été mesurés dans différentes parties du cerveau. Ils ont constaté que dans quatre régions cérébrales différentes, le taux du message huntingtin, y compris le pseudo exon, augmentait avec la quantité de médicament administré. Cela correspondait à une diminution dans les taux de la protéine huntingtine. Les scientifiques ont constaté que si les souris n’étaient plus traitées au Branaplam, l’effet était inversé et les taux de la protéine huntingtine revenaient à la normale. Diminuer les taux de la huntingtine, c’est très bien mais ce que l’équipe de recherche voulait vraiment savoir, c’est si cela a amélioré les symptômes chez le modèle murin MH. Ils ont ensuite testé les compétences motrices des souris MH traitées au Branaplam et les ont comparées aux souris qui n’avaient jamais été traitées, ainsi qu’aux souris ordinaires de laboratoire. Les scientifiques suggèrent que les souris traitées au Branaplam ressemblent davantage aux souris ordinaires mais les données présentées sont assez limitées.

L’équipe a enfin examiné les taux du message huntingtin dans le sang provenant de patients nourissons atteints d’amyotrophie spinale proximale et traités au Branaplam. Les patients de l’étude d’extension en ouvert (Branaplam pour la SMA) ont reçu des doses hebdomadaires de Branaplam pendant plus de deux ans. Après plus de 900 jours, une diminution soutenue des taux du message huntingtin dans ces échantillons sanguins pouvait encore être observée, montrant une diminution d’environ de 40% à ce moment de l’étude. L’équipe de Novartis pense que cela indique que le médicament avait l’effet souhaité sur une longue période de temps chez l’homme.

«La prochaine étape est une étude phase IIb, appelée VIBRANT-HD, au cours de laquelle le médicament Branaplam sera pour la première fois testé chez des adultes atteints de la MH. »

Quelle est la prochaine étape pour le médicament Branaplam ?

Nous avons récemment entendu les scientifiques de la société Novartis lors de la conférence thérapeutique de la Fondation CHDI qui ont fait le point sur leur programme Branaplam. Le Dr. Beth Borowsky nous a donné des détails sur une étude phase I, maintenant terminée, au cours de laquelle le médicament a été testé pour la première fois chez des adultes afin de déterminer une quantité et une fréquence de dosage sûres. Dans la mesure où le médicament a été à l’origine développé pour traiter l’amyotrophie spinale proximale chez des enfants, la détermination d’une dose sûre pour les patients adultes est une première étape importante.

La prochaine étape est une étude phase IIb, appelée VIBRANT-HD, au cours de laquelle le médicament Branaplam sera pour la première fois testé chez des adultes atteints de la MH et cette étude déterminera la dose médicamenteuse qui doit être administrée pour diminuer la huntingtine. Le médicament sera administré sous forme de liquide oral, comme un médicament contre la toux, que les patients de l’essai prendront une fois par semaine. Différents patients recevront différentes doses de Branaplam afin que la société Novartis puisse déterminer quelle dose agira le mieux pour une seconde phase de l’essai. De nombreuses mesures cliniques différentes seront collectées auprès des participants de l’essai, en ce compris les taux de divers biomarqueurs, tels que la huntingtine et le neurofilament. Le recrutement pour cet essai est en cours et nous espérons entendre bientôt des mises à jour sur le déroulement de l'essai.