Au mois d’août 2022, la société UniQure annonçait une suspension dans le nouveau recrutement de leur essai portant sur le médicament AMT-130, une thérapie génique MH administrée par chirurgie cérébrale. La décision a été prise après que trois des 14 participants ayant reçu une forte dose du médicament aient présenté de graves effets secondaires après l’intervention chirurgicale. Le comité de surveillance et de suivi des données de l’essai (DSMB), un groupe d’experts indépendants qui surveille l’innocuité du médicament pendant l’essai, examinaient attentivement les données de sécurité depuis le mois d’août. Ils ont décidé récemment que les nouvelles interventions chirurgicales à forte dose peuvent se poursuivre avec une surveillance supplémentaire pour les participants. Parlons de cette nouvelle et de ce que cela signifie pour l'AMT-130 à l'avenir.

Qu’est-ce que le médicament AMT-130 ?

L’AMT-130 est la première thérapie génique mise au point pour la maladie de Huntington. Les thérapies géniques utilisent du matériel génétique artificiel afin de diminuer les dommages causés par un gène défectueux ou manquant. L’AMT-130 est une thérapie « one-shot », c’est-à-dire qu’elle est administrée en une seule fois et les effets sont permanents.

Dans le cas de l’AMT-130, les instructions pour bloquer le message génétique huntingtin sont contenues dans un virus inoffensif. Ce virus est administré dans différentes parties cérébrales par chirurgie à l’aide d’aiguilles ultra fines, de sorte que le médicament se propage dans tout le cerveau.

Le résultat est que de nombreuses cellules cérébrales produisent moins de protéine huntingtine avec l’objectif de ralentir la progression de la MH. L’AMT-130 peut diminuer avec succès la huntingtine chez les animaux et un essai est actuellement en cours chez l’homme.

Un résumé de ce que l’on sait au sujet de l’essai

Au milieu de l’année 2020, la société UniQure a mené un essai de sécurité (une étude de phase I/II) portant sur le médicament AMT-130. Il s’agissait d’un très petit essai, incluant 26 personnes aux Etats-Unis et 15 autres en Europe.

Le bras américain de l’essai implique un placebo, c’est-à-dire que 10 participants parmi ceux subissant la chirurgie auront une chirurgie « simulée » au cours de laquelle ils ne reçoivent pas l’AMT-130. Parmi les 16 participants recevant l’AMT-130, 6 personnes ont reçu une faible dose et 10 personnes une forte dose. Dans le bras européen de l’essai, il n’y a pas de placebo et 6 personnes recevront une faible dose et 9 une dose élevée de l’AMT-130.

Au mois de juin 2022, la société UniQure a partagé une mise à jour positive s’agissant de la première année de données provenant du groupe à faible dose du bras américain de l’essai. La faible dose d’AMT-130 semblait sans danger avec des effets secondaires limités et il y avait des signes précoces de diminution de la huntingtine chez quelques participants pour lesquels les données étaient disponibles.

Puis au mois d’août, une nouvelle plus difficile est arrivée : dans le groupe à forte dose, trois personnes ont présenté de sérieux problèmes neurologiques suite à l’intervention chirurgicale. La société UniQure a, sur recommandation du Comité de surveillance et de suivi des données, suspendu les nouvelles interventions chirurgicales à forte dose. A cette époque, 24 des 26 participants prévus dans l’essai américain avaient déjà subi une intervention chirurgicale, et 10 personnes sur les 15 en Europe. Ils ont annoncé qu'une décision sur les prochaines étapes interviendrait plus tard à l'automne, afin de donner au Comité de surveillance et de suivi des données une chance d'examiner les données de manière plus approfondie.

Ce que nous avons appris de la récente mise à jour

Depuis le mois d’août, le Comité de surveillance et de suivi des données procède à un examen plus approfondi des données. Le 2 novembre, la société UniQure a partagé un communiqué de presse, ainsi qu’une déclaration destinée aux familles MH. Premièrement, ils ont partagé l’information selon laquelle les effets secondaires graves ont maintenant disparu chez ces trois participants à forte dose. Deuxièmement, ils ont fait savoir à la communauté que les interventions chirurgicales à forte dose restantes se dérouleront, comme prévu. Les deux participants américains restant ont déjà été recrutés dans l’essai et la société UniQure espère inscrire les 5 derniers participants européens au cours du premier semestre 2023.

Enfin, la société UniQure a partagé ce que le Comité de surveillance et de suivi des données recommandait pour les interventions chirurgicales restantes : après l’intervention, les participants seront surveillés de plus près pendant deux semaines, y compris une visite à domicile 7 jours après l’intervention. Cela aidera les médecins de l’étude à décider s’il convient de prescrire des médicaments pour aider à contrôler toute réaction immunitaire dans les semaines suivant l’intervention. C’est probablement ce qui a provoqué de graves effets secondaires, tels que la tuméfaction, la confusion et les maux de tête.

Avancer et attendre davantage de nouvelles

Le message global pour la communauté MH est que l’étude de la société UniQure portant sur l’AMT-130 se déroulera comme prévu, ce qui signifie que la société UniQure est toujours sur la bonne voie pour annoncer les dernières données de l’étude américaine au cours du 2ème trimestre 2023. Avec davantage de données, nous aurons probablement une meilleure idée sur le fait de savoir si l’AMT-130 pourrait être testé en toute sécurité dans un essai plus grand dans le cadre de la MH, lequel testerait son efficacité à ralentir les symptômes de la MH.

La façon dont la suspension de cette étude a été mise en œuvre et levée démontre l’importance d’une surveillance indépendante des données, qui est intégrée à chaque essai clinique. En l’espèce, la suspension a permis au Comité de surveillance et de suivi des données d’enquêter plus avant et recommander des modifications qui assureraient la sécurité des participants. C'est absolument primordial pour nous tous qui bénéficions de la recherche médicale, en particulier les personnes qui sont les premières à recevoir une thérapie expérimentale sans précédent.

Surtout, cette nouvelle apporte un regain d'espoir et illustre qu'un barrage routier dans la recherche clinique n'est pas toujours la fin du chemin !